Declaración de la posición sobre uso de estrógenos y progesterona en las mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas 2007

La North American Menopause Society (NAMS) publicó declaraciones de consenso sobre el uso de la terapia hormonal posmenopáusica (TH) en octubre del 2002 (Menopause 2003; 10: 6-12), septiembre de 2003 (Menopause 2003; 10: 497-506), y octubre de 2004 (Menopause 2004; 11: 589-600). El objetivo general de esta declaración de posición fue hacer recomendaciones para clínicos y el público acerca del papel apropiado de la TH para mujeres periposmenopáusicas. La NAMS lo recibió en diciembre 12 de 2006. El comité directivo central de la NAMS desarrolló esta declaración de consenso con la asistencia del siguiente panel de expertos: Wulf H. Utian, MD, PhD (Chair); David F. Archer, MD; Gloria A. Bachmann, MD; J. Christopher Gallagher, MD; Francine Grodstein, ScD; Julia R. Heiman, PhD, ABPP; Victor W. Henderson, MD, MS; Howard N. Hodis, MD; Richard H. Karas, MD, PhD; Rogerio A. Lobo, MD; JoAnn E. Manson, MD, DrPH; Robert L. Reid, MD; Peter J. Schmidt, MD; and Cynthia A. Stuenkel, MD. Address correspondence to: NAMS, P.O. Box 94527, Cleveland, OH 44101, USA. E- mail: info@menopause.org. Menopause, Vol. 14, No. 2, 2007 1. La NAMS ha enfatizado que estas posiciones de consenso no representan la de los estándares de práctica clínica que podría ser codificada y ayudarnos como estándares para cuerpos regulatorios y compañías de seguros. Mejor, son piezas prevalentes de opinión con el mejor esfuerzo de intentar incorporar la evidencia actual en recomendaciones para la práctica clínica. Durante el 2006, el comité directivo de la NAMS aprobó un cuarto panel de expertos para actualizar el consenso. Como en los análisis previos, toda la evidencia relevante publicada se consideró. Esta declaración de consenso fue aprobada por el comité directivo de la NAMS 2006-2007.

Metodología

El objetivo primario fue evaluar la relación riesgo-beneficio de la terapia estrogénica (TE) y la terapia estrógenos-progestágeno (TEP) en la perimenopáusica y posmenopáusica para la prevención y el tratamiento de los síntomas relacionados con la menopausia.

El panel de expertos usó la posición 2002- 2004 como punto de partida. Se hizo una búsqueda comprensiva usando los datos de MEDLINE con búsqueda de palabras que incluían estrógenos, progestágenos, terapia hormonal, y terapia de reemplazo hormonal para identificar todos los artículos recientes publicados después de la posición del 2004. Los panelistas también revisaron artículos relevantes. Considerando toda la evidencia, dieron su visión actualizada de todos los puntos de consenso y no consenso desde la posición del 2004. Los expertos también identificaron nuevas áreas de interés o relevancia clínica. Cada panelista dio un aporte independiente, sin saber la respuesta de los otros panelistas. El consenso fue definido como un voto afirmativo por al menos las dos terceras partes de los panelistas. Todas las respuestas fueron colocadas en una de consenso y otra de no consenso, las cuales fueron distribuidas de nuevo a los expertos en pleno. Dichos panelistas revisaron las respuestas sin consenso por llamadas telefónicas en un intento de llegar a un consenso. Posteriormente siguió el desarrollo de la declaración de consenso a través de comunicación electrónica. Las recomendaciones clínicas indican los temas en los que se alcanzó consenso como también aquellas opiniones que fueron diferentes y por lo tanto requieren investigación posterior para clarificarlas. La declaración de la posición fue revisada y aprobada por el comité central de la NAMS 2006-2007. Esta posición se enfoca en el uso de productos de prescripción de TE/TEP disponibles en EE. UU. y Canadá, no para moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERMs) u hormonas disponibles sin prescripción (incluyendo los Fitoestrógenos). La testosterona fue tratada en otra declaración de posición de la NAMS (Menopause 2005; 12: 497-511). La terminología usada en esta declaración de posición se define en el documento. En particular, se debe tener en cuenta lo siguiente: • Temprano se usa para indicar pronto después de la menopausia. • Menopausia temprana es sinónimo de menopausia prematura (a los 40 años o antes).

• Tiempo de inicio se refiere al tiempo de iniciación de la terapia relacionado con la proximidad de la menopausia (último período menstrual). Las referencias más recientemente publicadas acerca del uso de TH se ponen en lista junto con el nivel de evidencia indicado en cada estudio, basado en la clasificación del sistema que evalúa el rigor científico del diseño del estudio; como fue desarrollado por la US Preventive Services Task, un resumen de los niveles se presenta al final de la lista de referencias.

Comentarios iniciales

Debido a la ausencia de evidencia directa en muchas circunstancias, el panel tomó en cuenta todas las variables en el intento de alcanzar un consenso general sobre el papel del uso de la TE/ TEP basado en la evidencia actual a través de la transición menopáusica y después. Las áreas de consenso del panel pueden servir como herramienta, por el cual se dé una directriz para la práctica clínica usando la mejor evidencia actual. Las recomendaciones que siguen esto caen en dos categorías diferentes, principalmente aquellas por las que hubo consenso en el panel y aquellas en las que no se alcanzó el consenso. El panel reconoció que un significante contribuyente a la confusión acerca del uso apropiado de las hormonas durante la perimenopausia y posmenopausia es el tiempo de iniciación del uso de la TH en relación con la menopausia (último período menstrual). Hay una verdadera diferencia filosófica entre la iniciación de la TH para alivio de síntomas durante la perimenopausia y la iniciación del uso sistémico de la TH cinco, diez o más años después de la menopausia para indicaciones diferentes a los síntomas. Más aún, el panel notó escasez de datos de estudios aleatorizados prospectivos sobre las consecuencias del uso de la TH a largo plazo cuando esta se prescribía para manejo de síntomas o a largo plazo para prevenir o reducir el riesgo de enfermedad. El panel fue también enfrentado, como a menudo sucede en la práctica clínica, con el dilema de definir y medir la posibilidad de riesgo individual y su contexto en la toma de decisiones clínicas. El panel reconoció la confusión que despierta en los prestadores de salud, los investigadores y los medios cuando se está discutiendo el riesgo e interpretando los términos tales como riesgo relativo, riesgo absoluto, y número necesario de tratar. Los términos relacionados con la definición de riesgo son así:

• Tasa: el número de eventos por el número de individuos por intervalo de tiempo. Ej.

44 por 10.000 por año. • Riesgo Relativo (RR): incidencia en individuos expuestos dividida por incidencia de no expuestos (Ej. 44 por 10.000 por año) dividido por (22 por 10.000 por año) =2.0 • Riesgos atribuibles (RA): incidencia en expuestos menos incidencia en no expuestos (Ej. 44 por 10 000 por año) menos (22 por 10.000 por año) =22 por 10 000 por año. • El número necesario de tratar (NNT): número de individuos que deben ser tratados con una intervención específica por un período de tiempo específico para evitar un mal resultado o terminar en un buen resultado. Ej: i dividido por (incidencia en expuestos menos incidencia en no expuestos)= 1 dividido por 0.0022=454 Para muchas mujeres y aún para profesionales de la salud, estos números son a menudo difíciles de colocar en perspectiva práctica. Reconociendo este problema, la Organización Mundial de la Salud reunió un panel de expertos para desarrollar una nomenclatura estandarizada para la descripción del riesgo de efectos adversos. El Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) Task Force publicó su reporte en 1998, dando una forma estricta de la clasificación del riesgo para asistir al personal de salud y al público cuando interpreten el riesgo. En este contexto, el riesgo se considera así:

Menor o igual a 10 por 10 000 por año = raro Menor o igual a 1 por 10 000 por año = muy raro Muchos estudios randomizados y controlados (RCs) y estudios observacionales de mujeres posmenopáusicas usando TH se han publicado en años recientes. El panel reconoció que ningún estudio es perfecto y que un solo estudio no debe ser usado para hacer recomendaciones de salud pública. La medicina basada en la evidencia implica qué recomendaciones deben ser limitadas a las mujeres para las cuales los estudios son relevantes. Aunque este propósito es ideal en principio, es imposible en la práctica, dado que nunca habrá un RCT adecuado que cubra todas las poblaciones, eventualidades, drogas y regímenes. La práctica de la medicina está últimamente basada en la interpretación en cualquier momento del cuerpo total de evidencia disponible actualmente.

Áreas de consenso: recomendaciones para la práctica clínica

El panel está de acuerdo en las siguientes recomendaciones para terapia hormonal posmenopáusica.

Terminología

Fuertes recomendaciones se hicieron para dar uniformidad y volver consistente a la terminología para las terapias relacionadas con la menopausia, de acuerdo a lo siguiente: TE terapia estrogénica TEP terapia combinada estrógenos progestágenos. Terapia hormonal (incluye ambos: TE y TEP). CC-TEP, terapia combinada continua de estrógenos progestágenos (administración diaria de estrógenos y progestágenos). CS-TEP terapia de estrógenos progestágenos (Estrógenos diarios, con progestágeno en una secuencia). Progestágeno, incluye progesterona y progestinas continuas y secuenciales.

Evaluación pretratamiento

Antes de considerar cualquier régimen terapéutico, incluyendo TE/TEP, todas las mujeres deben tener una evaluación de salud completa, incluyendo una historia comprensible y examen físico. La mamografía se debe realizar de acuerdo a las guías y edad nacionales pero preferiblemente dentro de los 12 meses previos a la iniciación de la terapia. Otros exámenes específicos, tales como la densitometría, se deben considerar individualmente.

Síntomas vasomotores

El tratamiento de síntomas vasomotores moderados o severos (fogajes, sudoraciones nocturnas) sigue siendo la principal indicación de TE y TEP sistémicas. Con pocas excepciones, todos los productos sistémicos para TE/TEP han sido aprobados para esta indicación.

Síntomas vaginales

Casi todos los productos sistémicos y vaginales de TE/TEP han sido aprobados para el tratamiento de síntomas moderados a severos de atrofia vulvar y vaginal, tales como sequedad vaginal, dispareunía, y vaginitis atrófica. Cuando la TH se considera solo para esta indicación, se recomienda TE local vaginal (no sistémica).

Indicación de progesterona

La indicación primaria de progesterona relacionada con la menopausia es la protección endometrial de la TE sin oposición. TE sin oposición en mujeres con útero intacto aumenta significativamente el riesgo de cáncer endometrial. Para todas las mujeres con útero intacto que usan TE, los médicos deben percatarse de prescribir un progestágeno adecuado, en un régimen de CC- TEP o CS-TEP. Las mujeres posmenopáusicas sin útero generalmente no se les debe prescribir un progestágeno con los estrógenos sistémicos. Los progestágenos generalmente no están indicados cuando se administran estrógenos a dosis bajas localmente, para atrofia vaginal.

Regímenes de progestágenos

Algunas mujeres con útero intacto que escogen TEP pueden experimentar efectos secundarios por el componente progestacional. Sin embargo, no hay evidencia suficiente acerca de la seguridad endometrial para recomendar el uso no autorizado de progestágeno en ciclo largo (progesterona cada 3-6 meses por 12-14 días), la administración vaginal de progesterona, los anticonceptivos de liberación de levonorgestrel intrauterino, o las bajas dosis de estrógenos sin progestágenos como una alternativa a los regímenes estándar de TEP. Si se usa cualquiera de esos esquemas, se debe vigilar muy de cerca el endometrio, mientras se tiene investigación definitiva al respecto. Hay datos esperanzadores acerca del uso de la eficacia de dosis más bajas que ofrecen reducir los efectos secundarios.

Enfermedad Cardiaca Coronaria (ECC)

La mayoría de los estudios observacionales y preclínicos apoyan los beneficios potenciales de la TE/TEP sistémica en reducir los riesgos de ECC. La mayoría de los RTCs no. Datos recientes sugieren que esas disparidades en los hallazgos pueden estar relacionados con el tiempo de inicio de la TE/TEP en relación con la proximidad de la menopausia: ni la TE ni la TEP redujeron la incidencia global de la ECV en el Women‘s Health Initiative (WHI). El papel de la TE/TEP en la prevención primaria de la ECV no es claro cuando se consideran las mujeres perimenopáusicas o menopáusicas tempranas si iniciaron temprano después de alcanzar la menopausia y continuaron por un número de años después. Así, el uso de TE/ TEP para prevención primaria necesita evaluación posterior. Los datos actualmente no apoyan recomendaciones de uso de regímenes de TEP en prevención secundaria de ECV. Pendiente de datos adicionales, la TE/TEP no se recomienda como una indicación primaria para protección coronaria en mujeres de ninguna edad. El análisis de la tendencia en el tiempo de la TEP en el WHI mostró una interacción significativa entre el riesgo de ECV y el tiempo de iniciación de la TEP, con un aumento del riesgo en el primer año de uso y disminución del riesgo de eventos CV en los años posteriores. Los riesgos atribuibles en el WHI bajo la clasificación de CIOMS caen en una categoría rara. Un patrón similar con TEP se observó en la prevención secundaria en el Hearth and Estrogen/ Progestin Replacement study en mujeres posmenopáusicas con ECV coronaria preexistente. No hubo aumento del riesgo de ECV cerca del inicio de la terapia en el brazo de TE del WHI o en otros estudios de TE sola. Es importante anotar que las mujeres reclutadas en el WHI y HERS iniciaron la TEP más de una década después de la menopausia en promedio, y la mayoría de los eventos que produjeron este patrón ocurrió en las mujeres más viejas. Como en el caso de los efectos globales de la TEP en los eventos CV, estos estudios incluyeron un número insuficiente de mujeres más jóvenes, sintomáticas, recientemente menopáusicas para determinar si patrones similares de eventos se aplican a estas mujeres. De tal manera permanece no claro si los riesgos de ECV están o no aumentado pronto después de la iniciación de la TEP en mujeres más jóvenes y menopáusicas tempranas, y los resultados de los brazos de TEP del WHI y del HERS podrían ser extrapolados a estas mujeres con mucha cautela.

Los datos muestran una tendencia a la reducción de eventos de ECV en mujeres que iniciaron la TH menos de diez años después de la menopausia y un riesgo mayor de ECV después del inicio de la TE/TEP más de diez años después de la menopausia. Hubo una reducción estadísticamente significativa en el objetivo compuesto final de infarto del miocardio, revascularización coronaria y muerte coronaria en mujeres entre los 50 y 59 años randomizadas a TE en el WHI. Muy importante, el riesgo absoluto de ECV es considerablemente menor en mujeres jóvenes en menopausia temprana comparadas con las estudiadas en el WHI y el HERS, y, por lo tanto, aún si los patrones de riesgo relativo son similares entre esos grupos, el riesgo atribuible a ECV temprana permanece muy bajo en la cohorte más joven.

Tromboembolismo venoso

Estudios observacionales y RCTs han encontrado un aumento significante en el riesgo de tromboembolismo (TEV) en mujeres posmenopáusicas que usan TE/TEP sistémica. Los RCTs encontraron un aumento del RR para TEV con el uso TEP y TE. El riesgo de TEV aparece durante 1- 2 años después del inicio de la terapia y disminuye con el tiempo. En el WHI, el exceso de riesgo de TEV asociado con TEP y TE fue bajo en general y en la mujeres menores de 60 años aún más bajo cuando se randomizaban a TH. En el WHI, el exceso de riesgo de la TEV fue once casos adicionales por 10.000 mujeres/año de TEP y dos adicionales por 10.000 mujeres/año de TE en mujeres entre 50 y 59 años. Hay limitados datos observacionales pero no datos RCT acerca de las diferencias de riesgo de la TEV entre 17b estradiol trasdérmico y las terapias orales. Dosis más bajas de estrógenos pueden ser más seguras que dosis más altas.

ACV

Tanto la TE como la TEP parece que aumentan el riesgo de ACV isquémico en mujeres posmenopáusicas, pero los datos de los RCT no han sido totalmente contundentes en este aspecto.

Los brazos de TE y TEP del WHI demostraron un aumento del riesgo, mientras otros estudios grandes no. Hubo ocho ACVs adicionales por 10.000 mujeres/año en el brazo de TEP del WHI y doce casos adicionales por 10.000 mujeres/año en el brazo de TE del WHI. El atribuido aumento de riesgo basado en los datos del WHI cae encima de la categoría rara para TE y en la categoría rara para TEP. El riesgo absoluto de ACV, sin embargo, es más bajo en las mujeres entre 50 y 59 años (un caso adicional por 10.0000 mujeres/año de TE) o dentro de cinco años de menopausia (tres casos adicionales de ACV por 10.000 mujeres/año de TEP) que en mujeres mayores más distantes de la menopausia. Aunque TE/TEP puede no influir significativamente en el riesgo de ACV entre mujeres con historia de ECV o enfermedad isquemia cerebral (prevención secundaria), las mujeres con ECV prevalente tienen un alto riesgo basal de ACV. El Panel concluyó que ningún régimen de TH podría ser usado para la prevención primaria o secundaria de ACV y que la TH debe ser particularmente evitada en mujeres que tienen un elevado riesgo basal de ACV.

Diabetes Mellitus

Grandes estudios RCTs sugieren que la TH reduce la aparición de nuevos casos de diabetes Mellitus (DM). Las mujeres que reciben tratamiento activo en el brazo de TEP del WHI tenían una incidencia anualizada de DM, requiriendo tratamiento del 0.61% frente al 0,76% en el grupo de mujeres tratadas con placebo. Esto trasladado en un 21% de reducción (RR, 0.79; IC 95%, 0.676-0.93) en las DM incidencia tratadas o 15 menos casos por 10.000 mujeres/año de terapia. Una reducción similar del riesgo se notó en el estudio HERS (RR, 0.65; IC 95%, 0.48- 0.89). En el brazo de TE del WHI, hubo una reducción del 12% (RR, 0.88; IC 95% 0.77- 1.01) en grupo incidente de DM o 14 casos menos por 10.0000 mujeres/año de TE. Al momento no es claro si el mecanismo de este beneficio es a través de menos ganancia de peso centrípeta, reducción de la resistencia a la insulina en mujeres recibiendo TEP o algún otro factor. No hay evidencia adecuada para recomendar la TEP como una sola indicación de prevención de DM en las mujeres perimenopáusicas. Esta es una promisoria área para investigación en el futuro.

Cáncer de mama

El cáncer de mama aumenta después de cinco años de uso de TEP. En términos absolutos, el aumento del riesgo fue raro en el WHI, habiendo cuatro a seis casos adicionales de cánceres invasivos por 10.000 mujeres/año en quienes usaban TEP por cinco años o más. Los estudios no han clarificado si el riesgo difiere entre el uso continuo o secuencial de progestágenos. Las mujeres en el brazo de TE del WHI no demostraron aumento en el riesgo de cáncer de mama después de un promedio de 7.1 años de uso, con ocho casos menos de cáncer invasivo de mama por 10.000 mujeres/año de uso de TE. Aunque la evidencia disponible sugiere que los estrógenos solos por menos de cinco años tienen poco impacto en el riesgo de cáncer de mama, no hay evidencia adecuada que apoye cualquier indicación de la TE para reducción del riesgo de cáncer de mama. Subgrupos específicos pueden ser afectados de diferentes maneras. Hay limitados datos observacionales que sugieren que la TE por más de 15 años puede aumentar el riesgo de cáncer de mama. Hay datos mínimos que reportan cualquier cambio en la mortalidad por cáncer de mama con TH. La TEP y en menor grado la TE aumenta la proliferación celular mamaria, el dolor mamario y la densidad mamográfica, y la TEP puede impedir la interpretación diagnóstica de la mamografía.

Osteoporosis

Hay fuerte evidencia de la eficacia de la TE/ TEP en la reducción del riesgo de fractura osteoporótica posmenopáusica. Muchos productos de TE/TEP están aprobados para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica en tratamientos a largo plazo. Para mujeres que requieren droga como tratamiento para reducir el riesgo de osteoporosis (incluyendo mujeres a alto riesgo de fractura durante los próximos cinco a diez años), la TE/TEP puede ser considerada como una opción, pesando los riesgos y beneficios, similar como otros medicamentos aprobados.

Depresión

Para mujeres sin historia de depresión previa, varios estudios longitudinales basados en la comunidad han observado un riesgo aumentado de inicio de depresión mayor durante la perimenopausia comparado con la premenopausia. Algunos estudios prospectivos, aunque no todos, han demostrado un aumento del riesgo de depresión mayor y menor en la posmenopausia temprana comparado con la premenopausia. Dos pequeños RCTs apoyan la eficacia antidepresiva de ET a corto plazo en mujeres perimenopáusicas deprimidas, mientras otro RCT no demostró la eficacia antidepresiva de la TE en mujeres posmenopáusicas mayores. La perimenopausia puede estar asociada con un aumento del riesgo enfermedad depresiva clínicamente significante en un subgrupo de mujeres. No hay evidencia suficiente que apoye el uso de TE/TEP para el tratamiento de la depresión en general.

Demencia y disminución cognitiva

La iniciación de la TEP después de los 65 años no se debe recomendar para prevención primaria de demencia o disminución cognitiva como que sí puede aumentar el riesgo de demencia durante los siguientes cinco años en esta población. La evidencia es insuficiente para apoyar o refutar la eficacia o el daño de la TE/TEP para prevención primaria de demencia cuando la terapia es iniciada durante la transición menopáusica o la posmenopausia temprana. La TE no parece que confiera un beneficio o daño para el tratamiento de la demencia debido a la enfermedad de Alzheimer.

Menopausia prematura y falla ovárica primaria

La menopausia prematura y la falla ovárica primaria son condiciones asociadas con menor riesgo de cáncer de mama e inicio temprano de osteoporosis y ECV, pero no hay datos claros sobre si la TE o TEP podrían afectar la morbilidad y mortalidad en estas condiciones. La relación riesgo-beneficio para mujeres más jóvenes que inician terapia a una edad más temprana puede ser más favorable, pero no se conoce actualmente.

Relación riesgo-beneficio

El uso de TE-TEP podría ser consistente con los objetivos del tratamiento, beneficios y riesgos de la mujer individualmente, teniendo en cuenta la causa de la menopausia, el tiempo de menopausia, los síntomas, y aspectos como sexualidad y sueño que puedan tener impacto en la calidad de vida (CDV) y riesgos basales de ECV, ACV, TEV, DM y otras condiciones.

Dosis bajas

Dosis más bajas que las dosis estándar de TE y TEP se deben considerar (es decir, dosis diarias de 0.3 mg de estrógenos conjugados orales, 0.25- 0.50 mg de 17β estradiol micronizado, 0.025 mg de parches de 17β estradiol transdérmico, o su equivalente). Muchos estudios han demostrado alivio equivalente de los síntomas vasomotores y vulvovaginales y la preservación de la densidad mineral ósea. Sin embargo, algunas mujeres pueden requerir terapia local adicional para síntomas vaginales persistentes. Dosis más bajas de TE y TEP son mejor toleradas y pueden tener una mejor relación riesgo-beneficios que las dosis estándar. Sin embargo, dosis más bajas no han sido probadas en estudios a largo plazo. Una dosis muy baja de 14 µg/día de parches de 17β estradiol transdérmico para la prevención de osteoporosis está disponible en EE. UU., pero el impacto a largo plazo en la incidencia de fracturas óseas se desconoce.

Terapia no oral

Las rutas de administración no orales de TE/ TEP pueden ofrecer ventajas y desventajas, pero la relación riesgo-beneficios a largo plazo no se ha demostrado. Las diferencias deben estar relacionadas con el papel del primer paso hepático, la concentración de hormona en la sangre alcanzada en una ruta dada y la actividad biológica de los ingredientes activos del componente. Hay alguna evidencia de que el 17 β estradiol transdérmico se asocia a menos riesgo de TEV que los estrógenos orales. Un estudio observacional grande ha mostrado un aumento similar del riesgo de cáncer de mama con estrógenos orales y transdérmicos.

Terapia a largo plazo en mujeres sintomáticas

Los efectos de la TE/TEP sobre el riesgo de cáncer de mama, ECV, ACV, ECV total, y fracturas osteroporosíticas en mujeres perimenopáusicas con síntomas menopáusicos moderados a severos han sido establecidos en estudios RCTs. Los hallazgos en estudios en diferentes poblaciones podrían ser sin embargo, extrapolados con cuidado. Por ejemplo datos de estudios grandes como el WHI y el HERS no deben extrapolarse a mujeres sintomáticas menores de 50 años de edad, quienes inician TH en ese tiempo, debido a que estas mujeres no fueron estudiadas en esos estudios. El WHI y el HERS relacionan predominantemente mujeres posmenopáusicas asintomáticas de 50 años o mayores (con edad promedio de 63 y 67 años respectivamente), la mayoría de las cuales tenían más de 10 años de menopausia, y el HERS fue hecho solo en mujeres con enfermedad arterial coronaria conocida. Los datos no se deben extrapolar a mujeres con menopausia prematura (40 años) e inicia TH en ese tiempo.

Indicaciones para el uso extendido

El uso extendido de la dosis efectiva más baja para los objetivos del tratamiento de TE y TEP es aceptable bajo las siguientes circunstancias, asegurándose que la mujer es consciente de los riesgos y beneficios potenciales y que hay supervisión clínica: • Para la mujer en cuya propia opinión, los beneficios del alivio de los síntomas menopáusicos sobrepasan los riesgos, notablemente, después de fallar en un intento de suspender la TH. • Para mujeres que están en alto riesgo de fractura osteoporótica y que también tienen síntomas menopáusicos de moderados a severos. • Para prevención de posterior pérdida de hueso en la mujer con establecida disminución de la masa ósea cuando terapias alternas no son apropiadas para esa mujer o causa efectos secundarios o cuando los objetivos del uso extendido de terapias alternas son desconocidos.

Recurrencia de síntomas

Los síntomas tienen el 50% de posibilidad de recurrir cuando se suspende la terapia, independiente de la edad y duración del uso de la TE/ TEP. La decisión de continuar la TH debe individualizarse con base en la severidad de los síntomas y la relación actual de consideraciones de riesgos-beneficios consultada con su proveedor de salud que crea que la continuación de la terapia debe estar garantizada.

Calidad de vida

Una mejoría en la CDV relacionada con la salud (CDVS) se puede apreciar con la TH al disminuir los síntomas menopáusicos y la posible elevación del ánimo que lleva a un mejor sentimiento de bienestar. No hay consenso sobre el impacto de la TH en la CDV en general y la CDVS en las mujeres asintomáticas. Esto se debe en parte a la falta de acuerdo en cuál es la mejor manera de obtener una evaluación apropiada de la CDV en mujeres después de la menopausia, incluyendo los campos que deben incluirse en futuros estudios.

Clase vs. productos específicos

El panel reconoce que los agonistas de estrógenos y progesterona comparten algunas características comunes y actúan también con potenciales propiedades diferentes y que la única manera de establecer definitivamente el objetivo clínico neto para cualquier agente dado (solo o en combinación) es a través de RCTs. El panel fue de la opinión de que no es posible extrapolar conclusiones del estudio de un compuesto, dosis y vía de administración directamente a otro. Sin embargo, en la ausencia de datos de estudios clínicos para cada estrógeno y progestágeno, los resultados de estudios clínicos de un agente pueden generalizarse a todos los agentes de la misma familia, teniendo en cuenta la equivalencia de las dosis especialmente relacionadas con los efectos adversos. Cuando los datos sugieran diferencias son reportados al POSITION STATEMENT.

Hormonas bioidénticas

El panel abordó el área de confusión en la práctica clínica de las así llamadas “hormonas bioidénticas”, preparaciones hormonales que son elaboradas para un individuo de acuerdo a la prescripción de un proveedor de salud. Como resultado de la preocupación acerca de temas de seguridad con el uso de productos de TH disponibles comercialmente, hay un uso en aumento de alternativas de formas de dosis farmacéuticas de estrógenos y/o progestágenos, tales como sustancias hormonales preparadas en dosis individuales únicas, que incluyen geles, supositorios, tabletas sublinguales y tabletas orales, que no están disponibles comercialmente. La evidencia científica de estas preparaciones se revisó y se concluyó que en ausencia de datos de seguridad y eficacia por una preparación específica, los datos generalizados de riesgo-beneficio de los productos de TE/TEP se aplicaban de forma igual a este grupo de terapias compuestas. Más aún, en el panel recomienda tener cuidado en el uso de estos productos ante la falta de controles regulatorios de calidad, pureza y consistencia de ingredientes en cada tanda de producción.

Áreas de evidencia conflictiva o insuficiente que evita el consenso

El panel no alcanzó consenso en los siguientes temas: ¿Cuál es la mejor manera de suspender la terapia? Cuando se toma la decisión de suspender la terapia, los panelistas se dividieron en sus recomendaciones por la suspensión abrupta de la terapia frente a la disminución gradual de la dosis. Parece haber poca diferencia en términos del regreso de los síntomas menopáusicos. Una historia de síntomas severos puede favorecer la disminución gradual, pero no se pueden recomendar protocolos específicos. Algunos proveedores disminuyen gradualmente la dosis, mientras otros aumentan el tiempo entre las dosis. Los datos actuales son inadecuados para sugerir que un método es mejor que el otro. La TH con parches transdérmicos de matriz pueden ser ajustados para dar menos dosis. ¿Tiene el régimen de CC-TEP un efecto diferente que el de estrógenos continuos CS-TEP?

Hay algunas indicaciones de que los progestágenos continuos en dosis administradas en estudios como el WHI y HERS pueden estar relacionados con los efectos adversos de cáncer de mama y objetivos cardiovasculares en esos estudios, pero datos conflictivos impiden el consenso.

Discusión

En el desarrollo de estos comentarios el panel reconoció que la buena voluntad de una mujer para aceptar ciertos riesgos de la TE/TEP puede variar, dependiendo de su situación individual, tal como el uso de terapia para tratar síntomas existentes comparado con el uso a largo plazo para prevenir las fracturas osteoporóticas que pueden ocurrir o no. Mas, se debe reconocer al hecho que la incidencia de objetivos de enfermedad es también dependiente de la edad y tiempo desde la menopausia. Es decir, la TE/TEP puede ser más aceptable para la reducción de síntomas cuando la terapia se planea por tiempos cortos en una población más joven con menor prevalencia de objetivos de riesgo. En contraste, los riesgos absolutos en mujeres mayores con terapia por largo plazo pueden hacer la TE/TEP menos aceptable. Más aún, el hipoestrogenismo prematuro de cualquier causa puede estar asociado con un aumento del riesgo de osteoporosis y ECV basados en estudios epidemiológicos observacionales. Por lo tanto, no se puede asumir que los riesgos y beneficios apliquen a todos los rangos de edad y duración de la terapia. Compuestos específicos de TE/TEP, dosis y curas de administración pueden tener diferentes resultados en salud. Sin embargo en ausencia de datos de estudios clínicos para cada producto específico, los resultados de los estudios clínicos deben ser generalizados a todos los agentes de una misma familia. Lo mismo debe ser reconocido en relación con la dosis, cuando diferentes dosis del mismo producto se reportaron en RCTs previos. En el WHI, por ejemplo, la dosis fue de 0.625 mg/día, y dosis más bajas son ahora prescritas en la práctica clínica, particularmente para mujeres que están iniciando el tratamiento. De forma similar esta condición se aplica a la misma droga administrada por diferentes vías. El panel reconoció que los riesgos absolutos potenciales publicados no hace mucho para el uso de TE/TEP son pequeños particularmente para el brazo de TE del WHI, el cual mostró evidencia de considerable seguridad para 0.625 mg de EEC/ día. Los riesgos y beneficios en el brazo de TEP fueron pequeños y por el criterio de raro de SCIOMS, excepto para ACV, el cual estuvo por encima de la categoría de raro. Para mujeres menores de 50 años o aquellas en bajo riesgo de ECV, ACV, osteoporosis, cáncer de mama o cáncer de colon, el riesgo o beneficio absoluto de la TE o TEP parece ser aún menor que la mostrada en el WHI, aunque el RR a diferentes edades puede ser similar. Un perfil individual de riesgo es esencial para cada mujer, contemplando cualquier régimen de terapia de TE o TEP. Las mujeres deben ser informadas de los riesgos.

Finalmente, el panel concluyó que siempre hay la necesidad de reconocer que aún en ausencia de uso de TH hay riesgo en el desarrollo de todas las enfermedades en consideración. En los RCTs, este antecedente de riesgo inherente está representado por la tasa de ocurrencia de la enfermedad en el grupo placebo. Las diferencias en el riesgo relativo entre el uso de droga activa y placebo puede resultar de una incidencia aumentada o disminuida de eventos en cada grupo de estudio.

Necesidades de investigación futura

Con base en esta revisión el panel identificó las siguientes áreas que necesitan investigación adicional: • Tiempo de iniciación del TH en relación con la menopausia con miras a los resultados cardiovasculares, cognitivo y otros objetivos de salud. • Comparación de diferentes formulaciones, regímenes y dosis de estrógenos y progestágenos. • Determinación de si la dosis de TH puede basarse en la manipulación de niveles hormonales a concentraciones premenopáusicas fisiológicas o a mucho más bajas y aún efectivas, niveles como los sugeridos en estudios que miden el estradiol endógeno, mejor que la simple dosis tradicional para todas las mujeres. • Efectos de los niveles endógenos de estradiol y/o estrona en resultados clínicos de riesgo y/o beneficios.

• Determinación de si la combinación de TE/ TEP y terapia con estatinas puede resultar en disminución del potencial de riesgo de ECV mientras se preservan y posiblemente se aumenten los beneficios de la TH. • Causa del aumento de ACV con TE/TEP y de aumento de ECV y cáncer de mama con TEP para entender mejor la fisiopatología de esos eventos, para identificar nuevos tratamientos potenciales y maneras de prevenir su ocurrencia, e identificar un subgrupo en quienes la TH podría ser menos tóxica. • Mecanismos del posible daño temprano de la TEP, incluyendo farmacogenómica, polimorfismos, y protrombosis. • Riesgos y beneficios a largo plazo de la TE y TEP, incluyendo diferentes preparaciones, menos dosis que las estándar, y diferentes regímenes y rutas de administración diferentes al EEC y AMP oral. • Resultados en salud de la TH por largo término. • Análisis de otros objetivos de salud, incluyendo temas de CDV, en la composición del riesgo/beneficio de la TE/TEP. • Relación riesgo-beneficio de la CS-TEP comparada con la CC-TEP u otros regímenes de TH. • Efectos endometriales de regímenes alternativos comparados con los estándares de progestágenos, tales como los sistemas intrauterinos de liberación de progestágenos o régimen de ciclos largos de progestágenos. • Efectos de largo plazo de TE/TEP sobre el riesgo de Alzheimer y otras formas de demencia, particularmente cuando la terapia se inicia antes de los 65 años de edad. • Efecto a corto y largo plazo de la TE/TEP sobre los desórdenes neurosiquiátricos con la enfermedad de Parkinson, apnea del sueño, depresión, esquizofrenia y sueño en general. • Efecto de los estrógenos en el ánimo; interacciones de los estrógenos con las drogas que alteran el ánimo. • Efectos a largo plazo de la TE/TEP sobre la prevención primaria y secundaria y progresión de pérdida de la audición y problemas oftalmológicos tales como cataratas, degeneración macular relacionada con la edad, resultados en salud con TE/TEP para mujeres con menopausia prematura. • Resultados en salud con drogas para osteoporosis a largo plazo. • Papel de los progestágenos (tipo y régimen) en cáncer de mama y riesgo cardiovascular. • Eficacia de métodos no farmacológicos en el manejo de síntomas vasomotores. • Riesgos y beneficios asociados con la suspensión abrupta o escalonada de los regímenes de TH, incluyendo el impacto sobre la densidad ósea en los dos o tres primeros años después de la suspensión. • Efectos de la suspensión de la TH sobre los resultados en salud influenciados por TH. • Papel de los estrógenos y los progestágenos en mujeres posmenopáusicas con enfermedades de base, tales como la DM e hipertensión y evaluación de los efectos de la TH sobre los eventos adversos asociados con la enfermedad en sí. • Determinación de cómo mujeres en riesgo de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar pueden ser mejor identificadas; también de cómo la respuesta de hipercoagulabilidad a los estrógenos en general pueden ser medidos. • Identificación de subgrupos de mujeres para quienes la TE o TEP pueden ser benéficas con relación a los resultados CV, cognitivo o de salud en general. • Identificación de resultados con diferentes esquemas de suspensión de la TE/TEP (abrupta o gradual) y predictores de efectos adversos de la suspensión de TE/TEP. • Efectos del uso simultáneo de algunos SERMs con TE para modular la seguridad a largo plazo el perfil de TE. • Desarrollo de mejores métodos para evaluar el impacto de los síntomas vasomotores, incluyendo la severidad y la incapacidad funcional, y el uso de esas mediciones en el diseño apropiado de estudios para evaluar nuevos tratamientos.
• Determinación del curso (duración de los síntomas e incapacidad asociada) y predictores en las mujeres que desarrollan y no desarrollan depresión clínica significante durante la perimenopausia. • Incidencia y curso de la ECV, cáncer de mama, demencia y otros resultados de salud en mujeres con menopausia prematura. • Evaluación estricta de los campos de CDV a través de la transición menopáusica. • Determinación de cualquier relación entre la transición menopáusica, la terapia hormonal y varias formas de artritis.

Reconocimientos

NAMS aprecia la contribución de los siguientes miembros del panel de expertos: Wulf H. Utian, MD, PhD (Chair), Arthur H. Bill Professor Emeritus of Reproductive Biology, Case Western Reserve University School of Medicine, Consultant in Obstetrics and Gynecology, The Cleveland Clinic Foundation, Executive Director, The North American Menopause Society, Cleveland, OH; David F. Archer, MD, Professor of Obstetrics and Gynecology, Director, Conrad Clinical Research Center, Eastern Virginia Medical School, Norfolk, VA; Gloria A. Bachmann, MD, Associate Dean for Women^,s Health, Professor of Obstetric/ Gynecology and Reproductive Sciences, University of Medicine and Dentistry of New Jersey-Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick, NJ; J. Christopher Gallagher, MD, Professor of Medicine and Endocrinology, Creighton University Medical Center, Omaha, NE; Francine Grodstein, ScD, Associate Professor of Medicine, Channing Laboratory, Brigham and Women^,s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA; Julia R. Heiman, PhD, ABPP, Director, The Kinsey Institute for Research in Sex, Gender, and Reproduction, Indiana University, Bloomington, IN; Victor W. Henderson, MD, MS, Professor of Health Research and Policy (Epidemiology) and of Neurology and Neurological Sciences, Stanford University, Stanford, CA; Howard N. Hodis, MD, Harry J. Bauer and Dorothy Bauer Rawlins Professor of Cardiology, Professor of Medicine and Preventive Medicine, Professor of Molecular Pharmacology and Toxicology, Director, Atherosclerosis Research Unit, Division of Cardiovascular Medicine, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA; Richard H. Karas, MD, PhD, Professor of Medicine, Director, Women^,s Heart Center, Co-Director, Molecular Cardiology Research Center, Tufts University School of Medicine, Tufts-New England Medical Center, Boston, MA; Rogerio A. Lobo, MD, Professor of Obstetrics and Gynecology, Columbia University, Columbia University Medical Center, New York, NY; JoAnn E. Manson, MD, DrPH, Professor of Medicine and the Elizabeth F. Brigham Professor of Women^,s Health, Harvard Medical School, Chief, Division of Preventive Medicine, Co- Director of the Connors Center for Women^,s Health and Gender Biology, Brigham and Women^,s Hospital, Boston, MA; Robert L. Reid, MD, Professor of Obstetrics and Gynecology, Chair, Division of Reproductive Endocrinology and Infertility, Queen^,s University, Kingston, ON Canada; Peter J. Schmidt, MD, Acting Chief, Behavioral Endocrinology Branch, National Institute of Mental Health, Bethesda, MD; Cynthia A. Stuenkel, MD, Clinical Professor of Medicine, Division of Endocrinology and Metabolism, University of California, San Diego, La Jolla, CA.

La revisión final fue concluida y aprobada por el comité directivo de NAMS 2004: Marilyn

L. Rothert, PhD, RN, FAAN (President), Professor, College of Nursing, Michigan State University, East Lansing, MI; Victor W. Henderson, MD, MS (President-elect), Professor, Departments of Health Research and Policy and Neurology and Neurological Sciences, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA; JoAnn V. Pinkerton, MD (Treasurer), Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Medical Director, The Women^,s Place, Midlife Health Center, University of Virginia Health Sciences Center, Charlottesville, VA; Leon Speroff, MD (Secretary), Professor of Obstetrics and Gynecology, Oregon Health and Science University, Portland, OR; Thomas B. Clarkson, DVM, Professor of Comparative Medicine, Comparative Medicine Clinical Research Center, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC; Robert R. Freedman, PhD, Professor, Departments of Psychiatry and Obstetrics and Gynecology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI; J.

Christopher Gallagher, MD, Professor of Medicine and Endocrinology, Creighton University Medical Center, Omaha, NE; Steven R. Goldstein, MD, Professor of Obstetrics and Gynecology, New York University School of Medicine, New York, NY; George I. Gorodeski, MD, PhD, Professor of Reproductive Biology, Case Western Reserve University School of Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology, Case Medical Center, Cleveland, OH; Risa Kagan, MD, Clinical Professor, Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, University of California, San Francisco, East Bay Physicians Medical Group, Berkeley, CA; Nancy K. Reame, MSN, PhD, FAAN, Mary Dickey Lindsay Professor of Nursing and Director, DNSc Program, Columbia University School of Nursing, New York, NY; Isaac Schiff, MD (Ex Officio), Joe Vincent Meigs Professor of Gynecology, Harvard Medical School, Chief, Vincent Memorial Ob/Gyn Service, Massachusetts General Hospital, Editor-in-chief, Menopause, Boston, MA; Cynthia A. Stuenkel, MD, Clinical Professor of Medicine, Division of Endocrinology and Metabolism, University of California, San Diego, La Jolla, CA; Wulf H. Utian, MD, PhD (Ex Officio), Arthur H. Bill Professor Emeritus of Reproductive Biology, Case Western Reserve University School of Medicine, Consultant in Obstetrics and Gynecology, The Cleveland Clinic Foundation, Executive Director, The North American Menopause Society, Cleveland, OH.

Conflicto de interés. Por el panel de expertos el Dr. Archer declara: consultor de Agile, Berlex, Johnson & Johnson, Novo Nordisk, Organon, Ortho McNeil, Pfizer, Solvay TAP, Wyeth; Soporte en Investigación de Barr/Duramed, Berlex, Organon, Solvay, Warner Chilcott, Wyeth; SpeakerVNovo Nordisk, Organon, Wyeth. El Dr. Bachmann declara: soporte en investigación: Berlex, Duramed, Johnson & Johnson, Pfizer, Roche, Wyeth; SpeakerVJohnson & Johnson, Wyeth. El Dr. Gallagher declara: aportes como consultor de investigación de Organon, Pfizer, Wyeth. El Dr. Grodstein reporta: no apoyo financiero significante. El Dr. Heiman reportó: soporte en investigación de: Bayer, Pfizer; Expert Panel, Eli Lilly. El Dr. Henderson reportó: consultor: Council on Hormone Education, Wyeth.

El Dr. Hodis reportó: relaciones financieras no significantes. El Dr. Karas reportó: consultor de Wyeth. El Dr. Lobo reportó: relaciones financieras no significativas. El Dr. Manson reportó: relaciones financieras no significantes. El Dr. Reid reportó: comité de expertos de Paladin Labs Canada, Wyeth Canada; Speaker Berlex Canada, Wyeth Canada. El Dr. Schmidt reportó: apoyo de investigación de Novogen, Watson. El Dr. Stuenkel reportó: relaciones financieras no significantes. El Dr. Utian reportó: comité asesor de Consultant Barr/Duramed, Berlex, Depomed, Endoceutics, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Merck, Novartis, Organon, Pfizer, Roche/Glaxo-SmithKline; apoyo a investigación de Amylin, Barr, Berlex, Bristol Myers Squibb, Duramed, Eli Lilly, Forest, Galen, Glaxo- SmithKline, Johnson & Johnson, Neurocrine, Novartis, NovoNordisk, Organon, Pfizer, Pharmacia, Procter & Gamble, Roche, Sepracor, Solvay, 3M, Wyeth, Yamanouchi.

For the NAMS Board of Trustees quienes no estaban en el panel del expertos, El Dr. Clarkson reportó: miembro del Council on Hormone Education; conferencista de Wyeth. Dr. Freedman reportó: consultor de Alexza, Duramed, GlaxoSmithKline, Novartis, Organon, Pfizer, Vela, Wyeth; apoyo a investigación de Glaxo- SmithKline, National Institutes of Health, Organon. El Dr. Goldstein reportó: comité asesor de Elli Lilly, GlaxoSmith- Kline, Merck, Pfizer, Procter & Gamble. El Dr. Gorodeski reportó: Director, comité asesor médico de CytoCore. El Dr. Kagan reportó: comité asesor de Merck; Consultor de Merck, Roche/ GlaxoSmithKline; financiación de investigación de Amgen, Aventis, Eli Lilly, Novartis, Procter & Gamble, Roche/GlaxoSmithKline, Wyeth; Speaker Merck, Roche/GlaxoSmithKline. El Dr. Pinkerton reportó: consultor de Boehringer Ingelheim, Duramed, Merck; comité ejecutivo de Unrestricted Wyeth fundingv. Council on Hormone Education; Miembro de National Women^,s Health Resource Center; apoyo a investigación de Solvay, Wyeth. Ayerst; Speaker Merck. El Dr. Reame reportó: consultor de Cypress Bioscience, Procter & Gamble; financiación de investigación de Novo Nordisk, Procter & Gamble. El Dr. Rothert reportó: relaciones financieras no significantes. El Dr. Schiff reportó:

comité asesor de Pause, the consumer magazine of the American College of Obstetricians and Gynecologists; Editor-in-chief Menopause, the official journal of The North American Menopause Society. El Dr. Speroff reportó: consultor de Warner-Chilcott; apoyo a investigación de Berlex, Organon, Wyeth.

Referencias

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Efecto de las hormonas en el hueso

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Efectos de las hormonas en el cerebro

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Afiliaciones y notas

* Traducido del inglés: Gustavo Gómez T. MD. 1 Menopause: 2007; 14 (2): 1-17.