Uso de estrógenos y progestágenos en menopausia

La Sociedad Norteamericana de Menopausia NAMS, una organización sin ánimo de lucro, publicó su posición del papel de la terapia hormonal menopáusica TH en Octubre del 2002 (Menopause 2003; 10: 6-12), Septiembre del 2003 (Menopause 2003; 10: 497-506), Octubre del 2004 (Menopause 2004; 11: 589-600), y Marzo del 2007 (Menopause 2007; 14: 168-182). La finalidad de esta declaración de posición fue clarificar la relación riesgos-beneficios de TH como con la terapia de estrógenos (TE) y la terapia de estrógenos progestágenos (TEP) como terapia para los síntomas relacionados con la menopausia y la prevención de la enfermedad en cualquier estado a través y después de la menopausia. El comité de expertos de la North American Society (NAMS) desarrolló esta declaración con la asistencia del siguiente comité asesor: Wulf H. Utian, MD, PhD, DSc(Med) (Chair); David F. Archer, MD; Gloria A. Bachmann, MD; J. Christopher Gallagher, MD; Francine Grodstein, ScD; Julia R. Heiman, PhD, ABPP; Victor W. Henderson, MD, MS; Howard N. Hodis, MD; Richard H. Karas, MD, PhD; Rogerio A. Lobo, MD; JoAnn E. Manson, MD, DrPH; Robert L.

Reid, MD; Peter J. Schmidt, MD; y Cynthia A. Stuenkel, MD. Aprobado por el comité de expertos de la NAMS en marzo 24 de 2008.

Esta posición de la NAMS ha sido avalada por American Medical Women^,s Association, The Endocrine Society, National Association of Nurse Practitioners in Women^,s Health, National Women^,s Health Resource Center y Society for Obstetricians and Gynecologists of Canada. Debido al rápido avance de los datos que afectan los beneficios y riesgos de la TH y el manejo clínico de la mujer que envejece, el grupo de expertos de la NAMS reconoció la necesidad de actualizar sus declaraciones anteriores de posición y organizó el quinto panel de asesores para dar recomendaciones y también colocar los riesgos terapéuticos en perspectiva para clínicos y público en general. Las recomendaciones del panel fueron revisadas y aprobadas por el comité de expertos de la NAMS 2007-2008. La posición de la sociedad dio análisis experto de la totalidad de los datos, incluyendo la evidencia científica más reciente, con la intención de asistir a los proveedores de salud en su práctica clínica. Ellos no representan estándares de práctica codificados como lo definen los cuerpos reguladores de las agencias de seguros.

Metodología

Un panel de asesores médicos e investigadores expertos en el campo de la salud de la mujer se reunió para revisar la posición de la NAMS de marzo del 2007, evaluó la literatura publicada subsecuentemente a la posición del 2007, condujo un análisis de la evidencia e intentó alcanzar consenso en las recomendaciones. Se realizó una búsqueda comprensiva en la literatura usando MEDLINE con apropiada búsqueda con las palabras menopausia, premenopausia, perimenopausia, posmenopusia, estrógenos, progesterona, terapia hormonal, terapia de reemplazo hormonal, síntomas vasomotores, atrofia vaginal, función sexual, salud urinaria, calidad de vida, osteoporosis, enfermedad cardiaca coronaria, tromboembolismo venoso, ACV, mortalidad total, diabetes mellitus, cáncer endometrial, cáncer de mama, estado de ánimo, depresión, demencia, disminución cognitiva, menopausia prematura, falla ovárica prematura, hormonas naturales, hormonas bioidénticas e iniciativa para la salud de la mujer (WHI) para identificar los nuevos artículos publicados después de la posición del 2007. Algunos artículos relevantes fueron aportados por los panelistas. Dentro de las limitaciones hubo escasos artículos randomizados prospectivos sobre las consecuencias a largo plazo de la TH cuando se prescribía para los síntomas o reducción del riesgo de enfermedad. Además, la medicina basada en la evidencia implica que las recomendaciones se deben limitar a mujeres para las cuales los estudios son relevantes. Aunque esta meta es lo ideal en el principio, es imposible en la práctica, dado que nunca habrá estudios randomizados controlados (RCTs) para cubrir todas las poblaciones, eventualidades, drogas y regímenes de drogas. La práctica de la medicina finalmente se basa en la interpretación de un tiempo determinado en el cuerpo de evidencia disponible actualmente.

La NAMS reconoce que los datos de un estudio no se pueden extrapolar a las recomendaciones del manejo clínico para todas las mujeres y que un solo estudio no debería ser usado para hacer públicas recomendaciones de salud. Hay muchos estudios observacionales, pero debido a que los estudios dentro del Women^,s Health Initiative (WHI) son para algunos objetivos el único y relativamente largo plazo RCT con datos sobre TH en la mujer posmenopáusica, fue necesario darle prominencia a los hallazgos entre todos los estudios revisados en el desarrollo de este documento. También reconoce que los estudios del WHI tienen varias características que le impiden generalizar los hallazgos. Estos incluyen el uso de sólo una fórmula de estrógenos (estrógenos equinos conjugados, EEC) solos o con una progestina (acetato de medroxiprogesterona, AMP) y sólo una ruta de administración (oral). Más aún, las mujeres estudiadas en el WHI fueron más viejas (edad promedio 63 años) y la mayoría tenían más de 10 años de menopausia, con más factores de riesgo que las mujeres jóvenes, quienes típicamente usan TH para los síntomas menopáusicos. Hubo también bastantes sin síntomas menopáusicos. Después de considerar toda la evidencia, el panel dio sus recomendaciones, las cuales fueron revisadas y aprobadas por los comités de expertos de la NAMS 2007-2008 y liberadas como una posición oficial de la NAMS. Esta declaración de posición se enfoca en los productos de TH disponibles para prescripción en los EUA y Canadá. Una lista actualizada de esos productos se expone en la página web de la NAMS (http://www,mwenopause.org/ edumaterials/hormoneprimer.aspx). Este artículo no incluye otras hormonas, tales como agonistas o antagonistas de estrógenos llamados moduladores selectivos de los receptores estrogénitos, SERMs, los disponibles sin necesidad de prescripción (incluyendo fitoestrógenos) y la terapia con testosterona; esta última fue discutida en una declaración anterior (Menopause 2005; 12: 497-511). Las referencias más recientes relacionadas con la TH se publican al final de esta declaración.

Terminología

La NAMS recomienda de manera especial se use una terminología uniforme y consistente, cuando se describa la TH (ver tabla 1). Definiciones para terminología potencialmente confusa usada en este artículo se encuentran en la tabla 2.

Explicando el riesgo

Puede haber confusión entre los proveedores de salud, el público y los medios cuando se discuten conceptos generales de riesgo. Entender los riesgos de TH en particular es crítico para tomar decisiones clínicas acerca de la menopausia y más allá. Puesto que estos temas son cruciales para la discusión del papel de la TH en una mujer individualmente, esta declaración examinó los conceptos de riesgos en un anexo especial en este documento (Anexo A).

Beneficios

El uso de TH debería ser consistente con la finalidad del tratamiento, los beneficios y los riesgos de una mujer individualmente. La relación riesgo-beneficio de una mujer individual cambia continuamente con su edad y sus síntomas relacionados con la menopausia (síntomas vasomotores, trastornos del sueño, atrofia vaginal, dispareunia, o disminución de la libido), cualquiera de los cuales puede tener un efecto adverso en la calidad de vida (CV). Los factores de riesgo están relacionados con riesgos de base de una enfermedad en la mujer; su edad; edad de la menopausia; causa de la menopausia; tiempo desde la menopausia; uso previo de cualquier hormona; tipos, rutas de administración, dosis usada de TH; una condición médica que resulte durante el tratamiento. Los beneficios y los riesgos potenciales se describen abajo para los objetivos clínicos relevantes.

Síntomas vasomotores

La TE, con o sin progestágenos, es el tratamiento más efectivo para los síntomas vasomotores relacionados con la menopausia (fogajes y sudores nocturnos) y sus consecuencias potenciales (disminución de la calidad del sueño, irritabilidad y reducción de la CV). Para el tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos permanece la indicación primaria para la TH. Todos los productos sistémicos de TE y TEP tienen aprobación de las agencias regulatorias para esta indicación.

Síntomas vaginales

La TE es el tratamiento más efectivo para los síntomas moderados a severos de la atrofia vaginal y vulvar (sequedad vaginal, dispareunia y vaginitis atrófica). Muchos productos sistémicos de TE y TEP y todos los productos locales vaginales tienen aprobación de las agencias regulatorias para el tratamiento de los síntomas vaginales. Cuando la TH es considerada sólo por esta indicación, la TE vaginal es la recomendada en general.

Función sexual

El alivio de la atrofia vaginal moderada o severa con TE/TEP sistémica o TE local puede ser efectivo en el alivio a la dispareunia, que es una causa común de evitar el coito. Un producto sistémico oral de TE está aprobado en EUA para el tratamiento del dolor durante el coito. La TH sola no se recomienda como el único tratamiento de otros problemas de función sexual, incluyendo la disminución de la libido.

Salud urinaria

La TE local puede beneficiar a algunas mujeres con incontinencia de urgencia quienes tienen atrofia vaginal. Si la TE por cualquier ruta tiene efecto en la vejiga hiperactiva, no se sabe. Hay controversia de si la TE local puede mejorar ciertos casos de incontinencia de estrés pura. Por otra parte, la TH sistémica puede agravar o provocar incontinencia de estrés, tal vez relacionado con los cambios en el volumen uterino o el colágeno periuretral. El uso de TE local puede reducir el riesgo de infección recurrente del tracto urinario (IUR) por efecto proliferativo directo sobre el epitelio de la uretra y la vejiga ayudando a restaurar el ambiente ácido y la flora normal con predominantemente lactobacilos en la vagina, impidiendo así la colonización de ésta por gérmenes patógenos asociados con la IUR. Clínicamente la TE administrada por la ruta vaginal ha demostrado en un RCT (trabajo randomizado controlado) ser efectiva en la reducción del riesgo de IUR. Sin embargo, ningún producto de TE/EP tiene aprobación como indicación de salud urinaria.

Cambios en el peso y masa corporal

El índice de masa corporal (IMC) aumenta con la edad en la edad mediana, con un pico de IMC entre los 50 y 59 años. En este tiempo de la vida, otros factores pueden también contribuir a la ganancia de peso, incluyendo una disminución del gasto de energía y un aumento en la ingesta de energía junto con una disminución de la tasa metabólica. En las mujeres, los cambios hormonales asociados con la transición menopáusica pueden afectar la composición corporal y esto aumenta la tendencia a la ganancia de peso. No se ha demostrado una diferencia estadísticamente significativa en el promedio de ganancia de peso entre mujeres que usan TH y aquellas que no.

Calidad de vida

Aunque ningún producto de TH ha sido aprobado por las agencias regulatorias para aumentar la CV, una mejoría en la CV relacionada con la salud (CVRS) puede resultar con el uso de TH debido a una disminución de los síntomas menopáusicos y tal vez a otros mecanismos, incluyendo una posible elevación de estado de ánimo que lleva a una sensación de bienestar; no se sabe si la TH mejora la CVRS en mujeres asintomáticas. No hay datos disponibles para determinar los efectos de la TH sobre la CV global, la sensación de bienestar, si los síntomas o trastornos físicos están presentes o ausentes.

Osteoporosis

La resistencia ósea depende de la calidad del hueso y de la densidad mineral ósea (DMO). Los cambios en la DMO sola no siempre reflejan el riesgo de fractura. Hay evidencia por RCT de que la TH reduce las fracturas osteoporóticas posmenopáusicas, incluyendo fracturas de cadera, aun en mujeres sin osteoporosis, aunque ningún producto de TH ha sido aprobado por las agencias regulatorias para el tratamiento de osteoporosis. Muchos productos sistémicos que contienen TE tienen aprobación de agencias gubernamentales para prevención de osteoporosis posmenopáusica en un tratamiento largo; una lista actual de esos productos se encuentra en el sitio web de la NAMS www.menopause. ore/ edumaterials/ otcharts.pdf El uso extendido de TH es una opción para las mujeres que tienen establecida una reducción de la masa ósea, independiente de los síntomas menopáusicos, para prevención de posterior pérdida de masa ósea y/o reducción de fractura osteoporótica cuando terapias alternas no son apropiadas o causan efectos secundarios, o cuando el riesgo/beneficio del uso extendido de terapias alternas es desconocido.

Efectos cardiovasculares

Tres efectos cardiovasculares primarios se discuten: enfermedad cardíaca coronaria, ECC, apoplejía, ACV y tromboembolismo venoso, TEV.

Enfermedad cardiaca coronaria ECC

La mayoría de los estudios observacionales y preclínicos apoyan los beneficios potenciales de la TE/TEP sistémica en la reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular ECV. La mayoría de los RCT no. Sin embargo, se sabe ahora que las características de las mujeres participantes en los estudios observacionales son marcadamente diferentes a las de aquellas reclutadas en los RCT y que esta diferencia biológica o demográfica o ambas influyen de base en los riesgos cardiovasculares y los efectos de la TH en esos riesgos.

Tiempo de iniciación. Los datos indican que la disparidad entre los estudios observacionales y los RCT está relacionada en parte con el tiempo de iniciación de la terapia con respecto a la edad y la proximidad de la menopausia. La mayoría de las mujeres analizadas en los estudios observacionales son menores de 55 años y están dentro de dos a tres años después de la menopausia al momento de la iniciación de la TH. Por otra parte, las mujeres incluidas en los RCT tenían en promedio 63 a 64 años de edad y más de diez años de inicio de la menopausia. Cuando se analizan por edad y tiempo de menopausia al inicio de la TH, los RCT están generalmente de acuerdo a los estudios observacionales indicando que la TH reduce el riesgo de ECC cuando se inicia en mujeres más jóvenes y con menopausia reciente. En un análisis secundario de los datos del WHI, hubo una reducción significativa en los objetivos compuestos de infarto del miocardio, revascularización arterial coronaria y muerte coronaria en mujeres que fueron randomizadas para TE durante la edad de 50 a 59 años. Los datos combinados de estudios de TE y TEP del WHI mostraron una tendencia estadística de un efecto de TH relativa al placebo sobre la ECV por tiempo de menopausia, indicando que las mujeres que iniciaban la TH más de diez años después de la menopausia tenían un aumento del riesgo para ECV y aquellas que iniciaban la TH antes de diez años de menopausia tendían a disminuir el riesgo de ECV. Duración de la terapia. Estudios observacionales sugieren que la mayor duración de la TH se asocia con reducción del riesgo de ECV y mortalidad. El RCT WHI y el estudio observacional WHI sugieren un patrón de más bajo riesgo en ECV entre mujeres que usaron TH por cinco años o más, pero esto no es concluyente.

El estudio de grupos en el WHI indica que las mujeres con menos de 70 años de edad al momento de iniciar la TH no tienen un aumento del riesgo de ECV con TH relativo al placebo por encima de ocho años de seguimiento provisto en este estudio. Aunque los estudios observacionales muestran disminución del riesgo de ECV con mucho más tiempo de uso, es difícil que los estudios RCTs puedan hacerse por tan largos periodos de tiempo para confirmar estos hallazgos. Esto no es único para TH y es verdad que hay otras terapias para prevenir la ECV, tales como la terapia con estatinas, para las cuales hay datos de RCTs en mujeres por encima de un promedio de más de cinco años de uso. En contraste, en corto tiempo, la TH podría estar asociada con un aumento del riesgo de la ECV en mujeres que están más lejos de la menopausia al tiempo de inicio de la TH.

Calcio arterial coronario

Los estudios observacionales muestran que el uso a largo plazo de TH está asociado con menos acumulación de calcio arterial coronario, lo cual se correlaciona fuertemente con la aparición de la placa ateromatosa y el futuro riesgo de eventos CVs. En un subestudio de mujeres jóvenes (60 años) en el WHI de ET solos, después de un promedio de siete años de tratamiento, las mujeres que habían sido randomizadas a TE tenían niveles más bajos de calcio arterial coronario que las randomizadas a placebo. Estos hallazgos sugieren que la TE iniciada en mujeres recientemente posmenopáusicas tiene un desarrollo más lento de la placa arteriosclerótica.

Apoplejía (ACV)

Los resultados de estudios observacionales del riesgo de ACV con la TH han sido inconsistentes. Varios mostraron un aumento del riesgo de ACV isquémico (incluyendo el estudio Nurse‘s Health, NHS), el estudio prospectivo más largo de TH y ACV, mientras otros no mostraron efecto en el riesgo de ACV. El WHI TEP y TE mostraron un aumento del riesgo de ACV isquémico y ningún efecto en el ACV hemorrágico. En esos estudios hubo ocho casos adicionales de ACV por 10.000 mujeres por año con el uso de TEP y once casos adicionales por 10.000 mujeres por año con uso de TE cuando se analizó toda la cohorte. En análisis recientes los resultados combinados de los estudios de WHI TEP y TE, las mujeres más jóvenes, entre 50 y 59 años, al entrar al estudio no tenían un aumento significativo en el riesgo de ACV (RR, 1.13; IC 95%, 0.73-1.76).

En mujeres randomizadas en el WHI dentro de cinco años de menopausia, hubo tres ACVs por 10.000 mujeres por año de TEP, lo que no es estadísticamente significante. El exceso de riesgo de ACV observado en los estudios del WHI cae dentro de la categoría de riesgos raros. En los estudios de prevención secundaria Heart and estrogen/progestin Replacement Study (HERS) y en el Women^,s Estrogen for Stroke Trial (WEST) el riesgo no apareció aumentado. Esas observaciones llevan a los efectos de la TEP y TE en el ACV isquémico como también a que no afectan el riesgo de ACV hemorrágico. Sin embargo, con tan pocas mujeres en el WHI en ese grupo de edad el IC fue amplio, lo que significa que no hubo poder estadístico significativo para llegar a una conclusión. En el NHS, en mujeres entre los 50 y 59 años, el riesgo relativo de ACV para usuarias actuales de TEP fue elevado (RR, 134; IC 95%, 0.84-2.13) y se aumentó significativamente en las usuarias de TE (RR, 1.58; IC 95%, 1.06-2.37). Dosis más bajas de estrógenos (0.3 mg de EEC) no se asociaron con un aumento del riesgo en el NHS, aunque esto se basó en las relativamente pocas mujeres que tomaban dosis bajas. Todos los estudios muestran que la TH posmenopáusica no es efectiva en la reducción del riesgo de ACV recurrente entre mujeres con ECV establecida o para prevención del ACV, y puede aumentar la tasa de primeros ACVs. La TH no puede ser recomendada para prevención primaria o secundaria de ACV.

Tromboembolismo venoso

Los datos de estudios observacionales y RCTs sugieren un aumento del riesgo de TEV con TH oral. En los estudios del WHI, hubo 18 casos adicionales de TEV por 10.000 mujeres al año de uso de TEP y siete adicionales de TEV por 10.000 mujeres al año por uso de TE cuando se analizó toda la cohorte. El riesgo de TEV en los RCTs emerge pronto después del inicio de la TH (durante los primeros uno o dos años), y la magnitud del exceso del riesgo disminuye un poco en el tiempo. En los estudios del WHI, el exceso absoluto de riesgo de TEV asociado con TEP o TE fue menor en las mujeres menores de 60 años cuando se randomizaban a TH que en las mujeres mayores cuando se iniciaban después de los 60 años. Hubo siete casos adicionales de TEV por 20.000 mujeres año con el uso de TEP y cada cuatro adicionales por 10.000 mujeres al año con el uso de TE en mujeres entre 50 y 59 años de edad cuando se randomizaron a TH. Estos riesgos caen en la categoría de riesgos raros.

La evidencia creciente sugiere que las mujeres con historia previa de TEV o mujeres con factor de Leiden está en un mayor riesgo de TEV con uso de TH. Hay limitados datos observacionales que sugieren menor riesgo de TEV con terapia transdérmica que con terapia oral, pero no hay datos RCT en este aspecto. Bajas dosis de TE pueden también conferir menor riesgo que dosis mayores, pero no hay datos RCT disponibles para confirmarlo.

Conclusión de efectos cardiovasculares

Pendiente de datos adicionales, la TH no es actualmente recomendada como una sola indicación primaria para protección coronaria en mujeres a ninguna edad. El inicio de TH en mujeres entre 50 y 59 años o en aquellas dentro de diez años de menopausia para tratar síntomas típicos de menopausia (vasomotores, vaginales) no parece que aumente el riesgo de eventos CV. Hay evidencia emergente de que el inicio en la TH o en la menopausia temprana puede reducir el riesgo de ECV.

Diabetes mellitus

El envejecimiento está asociado con un aumento del riesgo de diabetes mellitus (DM) no insulina dependiente, también conocida como DM tipo 2. Aunque ninguna agencia gubernamental ha aprobado ningún producto de TH para la DM, grandes RCTs sugieren que el uso de TH reduce los nuevos casos de DM2. Las mujeres que recibieron tratamiento activo en el brazo del WHI-TEP tenían una incidencia anualizada de DM que requerían tratamiento de 0.61% frente a 0.76% en las mujeres con placebo; esto se convierte en un 21% de reducción (RR 0.79; IC 95%, 0.67-0.93) en DM incidentalmente tratadas, o 15 casos menos por 10.000 mujeres por año de terapia. Una reducción similar se encontró en el estudio HERS (RR, 0.65; IC 95%, 0.48-0.89). En el estudio WHI-TE, hubo una reducción del 12% (RR, 0.88; IC 95%, 0.77-1.01) en DM incidental, o 14 casos menos por año de uso de TE. No es actualmente claro si el mecanismo de este beneficio es a través de menos ganancia de peso centrípeto, reducción de la resistencia a la insulina en mujeres recibiendo TEP o algún otro factor. Datos de meta-análisis sugieren que la TH está asociada con mejoría de la resistencia a la insulina en las mujeres posmenopáusicas.

No hay evidencia adecuada para recomendar la TH como la indicación única de prevención primaria de la DM en la mujer peri o posmenopáusica.

El control óptimo de glucosa es la meta primaria de la terapia en mujeres posmenopáusicas que tienen DM2. Algunos datos sugieren que las mujeres posmenopáusicas con DM2 que usan TE pueden requerir menos dosis de medicamentos para el control de glicemia. En mujeres con DM2 las medidas para la reducción de riesgo de ECV son la mayor preocupación. Si se prescribe TH, el agente específico, la dosis, el régimen y la ruta de administración son especialmente importantes. La administración transdérmica puede ofrecer ventajas sobre la administración oral. Los triglicéridos séricos, que a menudo están aumentados en pacientes con DM2, no se incrementan adicionalmente con TH transdérmica. Más aún, las alteraciones adversas en la presión sanguínea en mujeres hipertensas y normotensas aunque han sido vistas como raras, si no como reacciones idiosincrásicas, se han reportado sólo con terapia oral.

Cáncer endometrial

El uso de TE sistémica sin oposición en mujeres posmenopáusicas con útero intacto está asociado con un aumento del riesgo de cáncer endometrial relacionado con la dosis de TE y la duración de su uso. La dosis terapéutica estándar (0.625 mg/d de EEC o su equivalente), cuando es usada por más de tres años, está asociada con un aumento de cinco veces el riesgo de cáncer endometrial; si se usó por diez años, el riesgo aumenta diez veces. Este aumento del riesgo persiste por siete años después de suspender la TE. Debido a que el sangrado anormal uterino que acompaña la enfermedad crea atención médica de forma temprana, la mayoría de los casos no reduce la expectativa de vida. Para bloquear este aumento del riesgo, se debe administrar concomitantemente un progestágeno adecuado en las mujeres con útero intacto (ver indicación de los progestágenos, más abajo). Hay evidencia limitada que apoye el uso de TH en mujeres con historia de un estado temprano (I y II) de cáncer de endometrio.

Cáncer de mama

El diagnóstico de cáncer de mama aumenta con el uso de TEP más allá de tres a cinco años. En el WHI, este aumento de riesgo, en términos absolutos, fue en la categoría rara, siendo cinco a seis casos adicionales por 10.000 mujeres por año de uso de TEP por cinco o más años. En este estudio, el aumento de riesgo de cáncer de mama fue relacionado significativamente con el uso de TEP antes de la inclusión en el estudio. Los estudios no han aclarado si el riesgo difiere entre el uso de terapia progestágeno continua o secuencial. Las mujeres en el brazo de la TE del WHI demostraron que no había aumento del riesgo de cáncer de mama después de un promedio de 7.1 años de uso con seis casos menos de cáncer invasivo de mama por 10.000 mujeres por año de uso de TEP, lo cual no es estadísticamente significante. La disminución del riesgo se observó en los tres grupos de edad (comenzando TE a los 50-59; 60-69 y 70-79 años). La evidencia actual sugiere que la TE por menos de cinco años tiene poco impacto en el riesgo de cáncer de mama. Subgrupos específicos se pueden afectar de diferentes maneras. La TEP, y en menor grado la TE, aumentan la proliferación de células mamarias, el dolor mamario y la densidad mamaria, y la TEP puede impedir la interpretación diagnóstica de la mamografía. La situación del uso de la TH en pacientes con historia de cáncer de mama aún no está resuelta. La limitada evidencia epidemiológica está mezclada; no hay RCT a largo plazo completos.

Estado de ánimo y depresión

No todos los estudios en mujeres de edad mediana sugieren que los síntomas depresivos son más comunes después de la transición menopáusica que antes, y la mayoría de las mujeres en la edad mediana no experimentan más síntomas depresivos que mujeres más jóvenes. Sin embargo, la transición menopáusica de por sí, como la posmenopausia temprana, puede ser tiempo de alerta de vulnerabilidad para un subgrupo de mujeres. Para mujeres sin historia de depresión previa, los estudios longitudinales basados en la comunidad han observado un aumento del riesgo aumentado para el inicio de depresión mayor o menor durante la perimenopausia o menopausia temprana comparada con la premenopausia. Para mujeres posmenopáusicas sin depresión clínica, la evidencia es mixta concerniente a los efectos del la TH en el estado de ánimo. Varios trabajos pequeños a corto plazo en mujeres de edad mediana sugirieron que el uso de TH mejora el ánimo, mientras otros no mostraron cambio. Los progestágenos en la TEP pueden agravar el ánimo en algunas mujeres, posiblemente en aquellas con historia de síndrome premenstrual, desórdenes depresivos premenstruales, o depresión clínica. Solamente unos pocos RCTs han examinado el efecto de la TH en las mujeres de edad mediana o mayores que tienen depresión. Dos pequeños RCTs apoyan la eficacia antidepresiva de TE a corto tiempo en mujeres perimenopáusicas deprimidas, mientras un RCT no pudo demostrar la eficacia antidepresiva de la TE en mujeres deprimidas con cinco a diez años de posmenopausia. Es discutible si la TE podría en algunas circunstancias aumentar los efectos antidepresivos de los inhibidores de los recaptadotes selectivos de serotonina. En conclusión, aunque la TH puede tener un efecto positivo en el ánimo y el comportamiento, ella no es un antidepresivo y debería no ser considerada como tal. La evidencia no es suficiente para apoyar su uso como tratamiento para la depresión.

Disminución cognitiva con la edad/ demencia

El término estado cognitivo describe el grupo de procesos mentales por el cual el conocimiento es adquirido o usado. Acompaña destrezas mentales como concentración, aprendizaje y memoria, lenguaje, habilidades espaciales, juicio y razonamiento. Las habilidades cognitivas cambian a través de la vida con el avance de la edad, las realizaciones tienden a declinar en muchos, aunque no en todos los test. La demencia es la disminución progresiva en la función cognitiva debido a cambios o enfermedad en el cerebro más allá de lo esperado por el envejecimiento normal. La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia. Los problemas de memoria son más comunes en la edad mediana, pero los hallazgos en cohortes bien caracterizadas sugieren que la menopausia natural tiene poco efecto en la acción de la memoria u otras áreas de función cognitiva. Limitados estudios clínicos pequeños entre mujeres posmenopáusicas más jóvenes sugieren que la TEP no tiene un impacto sustancial en el estado cognitivo después de la menopausia natural. Como se infiere de muy pequeños estudios a corto plazo, la TE iniciada rápidamente después de ooforectomía bilateral puede mejorar la memoria verbal. Varios estudios observacionales reportan no asociación entre la edad de la menopausia y la EA. Sin embargo, un estudio de casos y controles encontró que la ooforectomía bilateral antes de la menopausia estaba asociada con un riesgo elevado de trastorno cognitivo o demencia, y este riesgo aumentaba con lo más temprano de la ooforectomía. Para mujeres posmenopáusicas de más de 60 años de edad, los hallazgos en estudios grandes, bien diseñados, indican que la TE/TEP no mejora la memoria u otras habilidades cognitivas.

Un estudio dentro del WHI, (Women‘s Health Initiative Memory Study, WHIMS) de mujeres de 65 a 79 años de edad reportó un aumento de la incidencia de demencia con uso TE y TEP. El estimado de casos de demencia atribuido a la TH fue de 12 por 10.000 personas año de uso de TE y 23 por 10.000 personas por año por uso de TEP. En contraste, un número de estudios observacionales han reportado asociación entre el uso de TH y la disminución del riesgo de desarrollar EA. La exposición a TH en estudios observacionales comúnmente involucra a mujeres más jóvenes cerca de la menopausia que las mujeres elegidas en el WHIMS. Especulativamente, esta diferencia implica una ventana temprana durante la cual el uso de TH podría reducir el riesgo de EA. Sin embargo, sesgos repetidos y sesgo de uso en mujeres sanas cuentan para la asociación protectiva en estudios observacionales, muchos de los cuales son difíciles de interpretar debido al escaso y pequeño número de participantes en los estudios. La ventana de oportunidad es apoyada por una evidencia limitada, pero no hay datos de estudios clínicos que estudien a largo plazo las consecuencias cognitivas de la exposición a TE/TEP durante la transición menopáusica y la posmenopausia temprana. Para mujeres con EA, estudios clínicos limitados sugieren que la TH no tiene efectos sustanciales sobre los síntomas de demencia o su progreso. Basados en estas consideraciones, la TH no puede ser recomendada a ninguna edad como indicación primaria de prevención del envejecimiento cognitivo o la demencia. La TH parece que aumenta la incidencia de demencia cuando se inicia en mujeres de 65 años o mayores. Similarmente, la TH no debería ser usada para aumentar la función cognitiva en mujeres posmenopáusicas con ovarios intactos, aunque algunos estudios clínicos pequeños apoyan el uso de TE inmediatamente después de menopausia inducida por ooforectomía bilateral. Los datos disponibles no estudian adecuadamente si la TH usada después de la menopausia aumenta o disminuye más tarde la demencia. Datos limitados no apoyan el uso de TH como tratamiento de la EA.

Menopausia prematura y falla ovárica prematura

Las mujeres que experimentan menopausia prematura (40 años) o son un grupo diferente que las mujeres que llegan a la menopausia a la edad típica de 51.3 años. La menopausia prematura y la falla ovárica prematura están asociadas con un riesgo menor de cáncer de mama y un inicio más temprano de osteoporosis y ECV. Hay datos inadecuados acerca de TH en esas poblaciones. La mayoría de los reportes que sugieren un aumento del riesgo de ECV con la menopausia temprana natural o quirúrgica también sugieren un efecto protector de la TH. Los datos existentes acerca de TH en mujeres que tienen menopausia a la edad típica no deben ser extrapolados a mujeres que tienen menopausia prematura e inician TH a esa edad. Los riesgos atribuibles a la TH usada por mujeres jóvenes parecen ser menores y los beneficios potencialmente mayores que aquellos en mujeres que son mayores cuando comienzan la TH en o más allá de la edad típica de la menopausia, aunque no existen datos de estudios.

Mortalidad total

Los estudios del WHI son consistentes con los estudios observacionales indicando si la TH puede reducir la mortalidad total cuando se inicia pronto en la menopausia. El WHI sugiere en ambos brazos de TE y TEP que la mortalidad se reduce en un 30% cuando es iniciada a edades menores de 60 años y cuando se combinan los datos del RCT de TE y TEP, y que la reducción con el uso de TH fue estadísticamente significante. En contraste, la TH no estuvo asociada con reducción de la mortalidad entre mujeres que iniciaron la TH a los 60 o más años.

Efecto genérico versus producto específico

Estrógenos y progestágenos comparten algunas características y efectos comunes como también diferentes propiedades potenciales. Sin embargo, los actuales estándares para determinar el objetivo clínico neto para cualquier agente dado (solo o en combinación) son a través de RCTs. En ausencia de RCTs rigurosos, cabeza-cabeza de varios estrógenos y progestágenos, los cuales no parecen estar haciendo nada, los clínicos van a tener que generalizar los resultados de estudios clínicos de un agente a todos los agentes dentro de una misma familia hormonal. En una base teórica, sin embargo, parece haber diferencias dentro de cada familia basado en factores como la potencia relativa del compuesto, androgenicidad, efecto glucocorticoide, biodisponibilidad y ruta de administración

Indicación de progestágeno

La primera indicación relacionada con la menopausia para el uso de progestágeno es bloquear el riesgo aumentado de cáncer de endometrio por el uso sistémico de TE. A todas las mujeres con útero intacto que usan TE sistémica se les debe prescribir un progestágeno adecuado. A las mujeres posmenopáusicas sin útero generalmente no se les debe prescribir un progestágeno con TE sistémico. Un progestágeno generalmente no está indicado cuando las bajas dosis recomendadas de TE se administran localmente para la atrofia vaginal. El progestágeno concomitante puede mejorar la eficacia de dosis bajas de TE para el tratamiento de los fogajes. Algunas mujeres que usan TEP pueden experimentar efectos secundarios indeseables del componente progestacional.

Dosis

La dosis efectiva más baja de estrógenos consistente con los objetivos del tratamiento, riesgo y beneficios de una mujer individualmente debe ser la meta terapéutica, con una correspondiente dosis baja de progestágeno que se agrega para contrarrestar los efectos adversos de la TE sistémica sobre el útero. La más baja TE y TEP son mejor toleradas y pueden tener más favorable relación beneficio-riesgo que las dosis estándar. Sin embargo, no se han probado dosis más bajas en estudios a largo plazo. Entre las dosis más bajas diarias típicamente usadas cuando se trata de TE sistémica están: 0.3 mg oral de EEC, 0.5 mg oral de 17β estradiol micronizado y 0.014 a 0.025 mg de 17β estradiol transdérmico en parche; la dosis de progestágeno varía de acuerdo al progestágeno usado y la dosis de estrógeno, típicamente comenzando con las dosis efectivas más bajas de 1.5 mg de AMP, 0.1 mg de acetato de noretisterona, 0.5 mg de drospierenona o 50 a 100 mg de progesterona micronizada.

Las diferentes dosis pueden tener diferentes resultados de salud. Algunas mujeres pueden requerir TE local para síntomas vaginales persistentes.

Vías de administración

No hay en la actualidad claros beneficios de una ruta de administración frente a otra para TE sistémica. Las rutas no orales pueden ofrecer ventajas o desventajas comparadas con la ruta oral, pero el riesgo-beneficio a largo plazo no se ha demostrado. Las diferencias podrían estar relacionadas con el papel del efecto del primer paso por el hígado, la concentración de hormona alcanzada en la sangre por una ruta dada, y la actividad biológica de los componentes. Hay evidencia observacional de que los TE transdérmicos pueden estar asociados a un menor riesgo de tromboembolismo venoso profundo (TEVP) (comparado con la ruta oral), pero no hay evidencia RCT. La administración local de TE es preferida cuando se tratan solo los síntomas vaginales. Aunque es posible una absorción mínima sistémica, no hay reportes de efectos adversos.

Los progestágenos sistémicos se necesitan para la protección endometrial de los TE sin oposición. La progesterona tópica no es recomendada (ver indicaciones de progestágenos, abajo).

Regímenes

Hay múltiples opciones de régimen de dosis para la seguridad endometrial cuando se agrega progestágenos a los estrógenos (ver tabla 3). La investigación no es adecuada para preferir uno u otro régimen. Los datos actuales soportan la recomendación de minimizar la exposición de una o varias opciones. No hay evidencia suficiente en relación con la seguridad endometrial para recomendar como una alternativa a regímenes estándar de TEP de productos de venta libre o regímenes de ciclos largos, administración vaginal de progesterona, el contraceptivo intrauterino de levonorgestrel, o bajas dosis de estrógenos sin progestágenos. Si cualquiera de las opciones anteriores es usada, se debe vigilar de cerca el endometrio, pendientes de más investigación, la cual está en progreso. Hay múltiples opciones de regímenes de dosis de las cuales escoger cuando se usa TE sola para mujeres después de histerectomía; no hay datos que den guías sobre cuál es la mejor para las mujeres.

Hormonas bioidénticas

La NAMS reconoce que un área de confusión en la práctica clínica son las llamadas preparaciones hormonales bioidénticas. Este término ha sido usado para referirse a muchos nombres de productos marcas muy bien probados por las agencias regulatorias que contienen hormonas químicamente idénticas a las hormonas producidas por la mujer (primariamente en el ovario), tales como el 17b estradiol o progesterona. Sin embargo, el nombre es más a menudo usado para escribir las formulaciones de fórmulas preparadas (llamadas terapia hormonal bioidéntica o BTH) que son hechas por un individuo de acuerdo a la prescripción de un proveedor. Los compuestos preparados de TH pueden proveer diferentes dosis, ingredientes (p. ej. estriol) y rutas de administración, (p. ej. implantes subdérmicos) que no están disponibles en el comercio, y terapia sin ingredientes no hormonales (p. ej. colorantes, preservativos) que algunas mujeres no pueden tolerar. El uso de BTH ha aumentado en los últimos años, a menudo con la dosis determinada por pruebas hormonales en la saliva, un procedimiento que no ha sido aprobado como seguro o confiable. Hay muchos riesgos para el paciente. Las fórmulas de compuestos preparados incluyendo BTH, no han sido probadas para eficacia o seguridad; la información de seguridad no está consistentemente dada a los pacientes con su prescripción, como se requiere para la TH disponible comercialmente; la estandarización y pureza de cada lote producido puede ser incierta. La formulación de las preparaciones de drogas no está aprobada por ninguna oficina regulatoria, aunque algunos ingredientes cumplen las especificaciones de la farmacopea de EUA. Los costos son otro tema; como muchas preparaciones de fórmulas son vistas como drogas experimentales y no están cubiertas por la tercera parte de los que pagan, resultan en un alto costo para el paciente. La US Food and Drug Administration (FDA) ha anunciado que las farmacias que preparan fórmulas han reclamado acerca de la seguridad y la efectividad de las que no están respaldadas por evidencia médica y lo consideraron falso y equívoco (ver la posición en www.fda.gov/ cder/pharmcomp/default.htm).

Las farmacias pueden no hacer drogas que contienen estriol sin una nueva autorización investigativa. La FDA también establece que no hay bases científicas para usar la saliva para medir el ajuste de los niveles hormonales. La NAMS recomienda que las prescripciones de BTH deben tener un inserto en el empaque, idéntico al que se requiere para productos que tienen probación por una agencia regulatoria. En el caso de falta de datos de eficacia y seguridad por cualquier prescripción específica, la relación riesgos-beneficios generales de los productos comerciales de TH disponibles se podría aplicar de forma similar a los productos BTH. Hay casos particulares de mujeres para las cuales los positivos exceden los negativos, pero para la vasta mayoría de mujeres, la TH aprobada por las agencias regulatorias va a proveer una terapia apropiada sin asumir los riesgos y costos de preparaciones según pedido (a la medida).

Tratamiento

Evaluación pretratamiento

La TH debe ser considerada solamente cuando una indicación de terapia ha sido identificada claramente, las contraindicaciones descartadas, y los potenciales riesgos y beneficios individuales han sido adecuadamente discutidos con la mujer para quien se toma una decisión informada. Antes de iniciar TH, una historia completa y examen físico son esenciales. La mamografía debe realizarse de acuerdo a las guías nacionales y edad, pero preferiblemente dentro de los 12 meses de la iniciación de la terapia. Otros exámenes específicos, como densitometría ósea, se pueden considerar caso por caso.

Tiempo de inicio

Los datos emergentes revelan que el tiempo de inicio de TH en relación con la proximidad a la menopausia es importante. Cuán pronto se debe comenzar el tratamiento después de la menopausia parece tener un fuerte impacto en los resultados de salud a largo plazo (el inicio temprano puede reducir la mortalidad y el riesgo de ECV; ver ECC y Mortalidad total).

Las mujeres mayores de 60 años de edad, quienes tienen una menopausia natural a la típica edad y nunca han usado TH, tienen de base riesgos elevados de ECV, ACV, TEV y cáncer de mama y por lo tanto no se debe iniciar TH en esta población sin una indicación precisa y sólo después de apropiada consejería. La menopausia prematura y la falla ovárica prematura son condiciones asociadas con un bajo riesgo de cáncer de mama e inicio temprano de osteoporosis y ECV, pero no hay datos claros de cómo la TE y la TEP pueden afectar la morbilidad o mortalidad por esas condiciones. A pesar de esto, es lógico y considerado seguro recomendar TH para esas mujeres jóvenes, al menos hasta la típica edad de la menopausia natural. Mujeres más jóvenes con menopausia prematura pueden requerir dosis más altas de TH para aliviar los síntomas menopáusicos que las dosis actualmente recomendadas para mujeres de 50 a 59 años de edad.

Duración de la terapia

Uno de los temas más discutidos acerca de la TH es la duración de su uso. Los datos actuales no nos dan una indicación clara de si la mayor duración de la terapia mejora o empeora la relación beneficios-riesgos. Puesto que los efectos de la TH sobre los riesgos de cáncer de mama, ECV, ACV, ECV total y fractura osteoporótica en la mujer premenopáusica con síntomas moderados o severos de menopausia no han sido establecidos en los RCT, los hallazgos en diferentes estudios en diferentes poblaciones deben, por lo tanto, extrapolarse con cuidado. Por ejemplo, los datos de estudios grandes como el WHI y el HERS no deben ser extrapolados a mujeres posmenopáusicas sintomáticas que iniciaron la terapia a edad más temprana que los 50 años, pues esas mujeres no fueron estudiadas en esos estudios. El WHI y el HERS involucran predominantemente a mujeres asintomáticas mayores de 50 (promedios de edad 63 y 67 años, respectivamente), la mayoría de ellas con más de 10 años de menopausia. El HERS fue hecho solamente en mujeres con ECC coronaria. Los resultados obtenidos de los RCT entre mujeres con enfermedad establecida no se deben extrapolar a mujeres sin esas condiciones. Los datos tampoco deben ser extrapolados a mujeres que tienen menopausia prematura (a los 40 años o antes) e inician terapia en ese momento.

El uso extendido de la terapia después de los años de la menopausia puede ser una preocupación de los proveedores de salud y sus pacientes. Los beneficios fueron superiores a los riesgos en algunas mujeres y lo contrario es cierto para otras. Las recomendaciones de tratamiento son diferentes para mujeres que experimentan menopausia prematura, aquellas que son usuarias por primera vez, y mujeres que tienen más de 60 años y han usado terapia anteriormente por varios años. Usando la mínima dosis efectiva, suponiendo que la mujer es consciente de los beneficios y riesgos potenciales y de que hay supervisión clínica, las metas del tratamiento son aceptables bajo algunas circunstancias como: ^- La mujer para la que, según su propia opinión, los beneficios de alivio de los síntomas menopáusicos superan los riesgos, especialmente, después de la falla en un intento de suspender la TH. ^- Sin importar los síntomas, para prevención futura de fractura osteoporótica y/o preservación de la masa ósea en la mujer con bien establecida reducción de la masa ósea; cuando las terapias alternas no son apropiadas, causan efecto secundarios inaceptables, o cuando la relación riesgosbeneficios del uso extendido de terapia alterna es desconocido.

Recurrencia de síntomas

Los síntomas vasomotores tienen aproximadamente un 50% de posibilidad de recurrir cuando la TH es suspendida, independiente de la edad y el tiempo de uso. La decisión de continuar la TH debe individualizarse con base en la severidad de los síntomas y la relación a la consideración actual de beneficios-riesgos, diciéndole a la mujer, de acuerdo con su proveedor de salud, que crea que la continuación de la terapia es segura.

Suspensión

Datos actuales muestran que las tasas de recurrencia de síntomas vasomotores son similares si la TH es suspendida gradual o abruptamente. Los datos acerca de la incidencia del cáncer de mama después de la suspensión son conflictivos. Un análisis inicial de los datos de los registros de National Cancer Institute^,s Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) mostraron que la incidencia ajustada por la edad de las tasas de cáncer de mama en mujeres en los EUA cayeron rápidamente (por 6.7%) en el 2003, comparadas con las tasas en el 2002. La disminución fue evidente solamente en mujeres de 50 años o más de edad, fue más evidente en cáncer con receptores de estrógenos positivos que en las de receptores de estrógenos negativos. Se teorizó que la caída podría estar relacionada al gran número de mujeres que suspendieron la TH después de la suspensión del brazo de la TEP del WHI. Sin embargo, las mujeres en el WHI que habían sido asignadas a TEP tenían una tasa de eventos cardiovasculares, fracturas y cánceres de colon equivalentes a las mujeres que habían sido asignadas a placebo cuando se siguieron por tres años después de la suspensión de la TH. La única diferencia estadísticamente significativa fue el aumento de las tasas de todos los cánceres en mujeres que habían sido asignadas a TEP, con un exceso de 30 cánceres por 10.000 mujeres por año de TEP, incluyendo un número de cánceres fatales de pulmón. Hay una disparidad obvia en estos dos reportes; en la ausencia de cualquier conclusión actualmente, ningún reporte debería influir en la decisión clínica acerca del uso actual de TH más allá de lo reportado por la NAMS en su declaración de posición.

La individualización de la terapia es la clave

Un perfil individual de riesgo es esencial para cada mujer, contemplando cualquier régimen de TE o TEP. La mujer debe ser informada de los riesgos conocidos, pero no se puede asumir que los beneficios y los riesgos de la aplicación de TH se aplican a todas las edades y duraciones de la terapia. Las mujeres dispuestas a aceptar captan los riesgos de TH, y varían dependiendo de su situación individual particularmente si se consideran síntomas existentes o disminuir los riesgos de fracturas osteoporóticas que puede o no ocurrir. Sin embargo, debido a que la incidencia de la enfermedad aumenta con la edad y tiempo desde la menopausia, la relación beneficio-riesgo para TH es más posible que sea aceptable para uso por corto tiempo para reducción de síntomas en una población más joven. En contraste con la TH a largo tiempo o de inicio en edades mayores puede tener una relación menos aceptable. Las mujeres que experimenten menopausia prematura, ya sea natural o inducida, tienen una situación diferente incluyendo aumento del riesgo de osteoporosis y ECV y a menudo los síntomas más intensos de las mujeres que llegan a la menopausia a la edad típica. Las recomendaciones pueden ser diferentes para mujeres que usan TH por primera vez o mujeres que están en sus sesentas y han usado previamente TH por varios años. Cada mujer es única teniendo su propio perfil de riesgo y preferencias. Cuando la TH es deseada por el paciente, la individualización de la terapia es la clave para traer beneficios en salud con el mínimo riesgo, aumentando así la CDV.

Variación de la declaración de posición de mayo del 2007

Cada sección de la declaración del 2007 ha sido actualizada usando nuevos estudios y hallazgos. Los delineamientos y contenidos han sido reorganizados y las posiciones han sido extendidas a otras áreas de atención como se indica más abajo. Beneficios y riesgos de TH • Síntomas vaginales (nuevo) • Función sexual (nuevo). Salud Urinaria (nuevo) • Cambios en el IMC (nuevo) • Efectos cardiovasculares (extendido y modificado) • Cáncer de mama (extendido y modificado) • Cáncer endometrial (nuevo) • Estado de ánimo y depresión (nuevo y extendido)

• Disminución cognitiva con la edad/demencia (extendido) • Mortalidad total (nuevo) Tópico de prácticas terapéuticas • Dosis (nuevo) • Rutas de administración (nuevo) • Regímenes (Nuevo) • Hormonas bioidénticas (extendido) Tópico de tratamiento • Tiempo de inicio (nuevo) • Duración de uso (nuevo) • Suspensión (nuevo) • Individualización de terapia (nuevo) • Explicación del riesgo de TH (nuevo)

Anexo a: Explicación del riesgo de TH

Una lección aprendida desde el primer anuncio de los resultados del WHI es cuán vulnerables pueden ser los pacientes al miedo, llevando a dudar de los cuidadores de salud y los productos farmacéuticos. Cualquier miedo es difícil de alejar pero la comunicación de información segura es esencial para asistir a las mujeres en el recorrido de la masa de información.

Es indispensable que los clínicos se encarguen de que las mujeres posmenopáusicas entiendan los conceptos básicos de riesgo con el fin de comunicar los potenciales beneficios y riesgos de TH y otras terapias. El riesgo es definido como posibilidad o chance de daño; este no indica que el daño vaya a ocurrir.

Calculando el riesgo

Los estudios comparando resultados con exposiciones intentan identificar y calcular el grado de cómo el resultado está asociado con la exposición. Pero la asociación estadística entre una exposición y un resultado no necesariamente significa que la exposición cause el resultado. Una asociación débil o una asociación encontrada en un solo estudio, particularmente si no es un RCT, no se puede tomar como evidencia concreta de una verdadera relación causa-efecto. Por ejemplo, si una mujer usando TEP por corto período de tiempo se diagnostica con cáncer de mama, la TEP es muy posible que no sea el iniciador del cáncer de mama. Se ha postulado que la TEP puede estimular un cáncer preexistente para que crezca más rápidamente, por lo tanto es diagnosticado más temprano que si no se hubieran usado hormonas. El cálculo de los riesgos provee las reglas básicas por las cuales los proveedores de salud pueden pesar los pros y los contras de iniciar o continuar la terapia. Entender los conceptos de riesgo relativo, riesgo absoluto y significancia estadística es esencial para interpretar el riesgo.

Riesgo relativo (RR)

El riesgo relativo es la relación de la tasa de la enfermedad o del resultado de interés en un grupo expuesto a un factor de riesgo potencial o tratamiento, dividido por la tasa de la enfermedad o resultado de interés en un grupo no expuesto. La tasa describe el número de eventos, por número de individuos, por intervalo de tiempo (p. ej. 50/10.000/año). Por ejemplo, si la tasa anual de TEV en mujeres posmenopáusicas que usan TE oral es de 22 por 10.000, y la tasa anual en aquellas que no usan TE es 11 por 10.000, el RR asociado con uso de TE es: 2. Esto significa que comparado con mujeres posmenopáusicas que no usan TE, el riesgo de TEV en el grupo que usa TE es el doble que el de las no usuarias en este estudio.

RR menor de 1 sugiere que la exposición disminuye el riesgo. Por ejemplo un RR de 0.50 significa que hay un 50% menos chance (o riesgo) para el objetivo estudiado para aquellos con exposición contra aquellos sin exposición. Un RR de 0.30 significa que se tiene un 70% menos riesgo que el grupo expuesto. Un RR mayor de 1 sugiere que la exposición aumenta el riesgo. Por ejemplo un RR de 1.2 significa que hay un 20% de aumento en el riesgo en el grupo con exposición frente al grupo sin exposición. Un RR de 2 significa doble riesgo. Un RR igual a 1 sugiere que la exposición no está asociada ni con riesgo ni beneficio versus el grupo sin exposición.

Riesgo absoluto

El impacto de RR en una población o en un individuo depende de la incidencia (es decir, el número de casos nuevos). Esto puede ser cuantificado con el riesgo absoluto (RA), el cual es la diferencia entre las tasas de incidencia de los grupos expuestos y no expuestos. En otras palabras, la diferencia de riesgo. El RA cuantifica los efectos de una exposición en una base poblacional, dando una medida de su impacto en la salud pública. El RA es más usado clínicamente en explicar los riesgos al paciente. Por ejemplo, en el cálculo presentado arriba acerca del riesgo de TEV en mujeres usando TE oral, el RA es: 11 casos adicionales de TEV por año de uso de TE.

Significancia estadística

Cuando la significancia estadística es por ejemplo p = 0.05, esto significa que hay un 5% de chance de que los resultados del estudio sean debidos al azar o coincidencia y un 95% de chance de que los resultados sean realmente relacionados con la intervención usada. La significancia práctica (o clínica) si los resultados son merecedores de confianza son enteramente diferentes. Por ejemplo, un estudio a seis meses de un tratamiento para pérdida de peso muestra significancia estadística de pérdida de 1 libra de peso, lo cual es prácticamente no significante para alguien que necesita bajar 30 libras. Así, la significancia estadística no siempre implica relevancia clínica.

Niveles de riesgo

Estos números a veces son difíciles de poner en práctica y perspectiva personal por muchas mujeres y aun por profesionales de la salud. La Organización Mundial de la Salud pidió a un panel de expertos estandarizar la nomenclatura para la descripción del riesgo de eventos adversos al reconocer este problema. En 1998, la CIOMS Task Force dio una forma estricta de la categorización del riesgo. Las definiciones de la CIOMS son como sigue: • Rara = menor o igual a 10 por 10.000 por año. • Muy rara = menor o igual a 1 por 10.000 por año.

Datos numéricos

Usar los datos numéricos para entender y explicar los riesgos en salud puede ser extremadamente útil, pero también puede ser muy confuso. Se deben considerar las siguientes sugerencias: • En lugar de decir al paciente que hay un 20% de posibilidad de efectos secundarios, decir que 2 de cada 10 mujeres experimentan efectos secundarios. • Evitar presentar datos con diferentes denominadores (cefalea en 6 de 500 mujeres sin la droga frente a 20 en 1000 con la droga). • Usar el mismo denominador, tal como 1000 o 10.000 (ej. cefalea en 12 de cada 1000 mujeres sin la droga, comparado con 20 de cada 1000 mujeres con la droga). • Ser consciente del peligro de la condición en la población de base. Dos veces un evento raro es aun un evento muy raro. • Reconocer que aun en la ausencia de exposición (ej. uso de TH) hay riesgo de desarrollar todas las enfermedades y otros efectos adversos de salud bajo consideración.

• En los RCTs, ese antecedente inherente de riesgo está representado por la tasa de ocurrencia de resultados adversos de salud en el grupo placebo. • Tenga cuidado de no sobrestimar el riesgo, sobre todo si la población estudiada tiene una baja tasa. Trate de usar el RA, no el RR (en lugar de decir que una droga aumenta el riesgo de ataque cardiaco cerca de dos veces, diga que cuatro de cada 1000 usuarios de la droga tienen un ataque cardiaco por año comparado con dos de cada 1000 no usuarios. • Sea consciente de que el significado de alto, moderado, muy bajo, y mínimo riesgo no son universales, por lo que usar esos términos puede ser confuso. • Reconozca qué valores, educación, necesidades, preferencias y emociones de la mujer afectan la manera como ella considera el riesgo, así que datos solos no la influencian. Ella puede, por ejemplo, ver la menopausia como un evento natural que no necesita ninguna intervención. • Entender que los diferentes efectos adversos en salud pueden tener el mismo riesgo, pero las mujeres le pueden temer más a ciertos de ellos. Por ejemplo, los riesgos de ACV y cáncer de mama por TEP son similares. Sin embargo, aunque el ACV puede ser inhabilitante, algunas mujeres le temen más al cáncer de mama. • Reconocer que los reportes en los medios de nueva investigación médica pueden llevar a posible malinterpretación de los riesgos reportados, a menudo por la práctica de liberar noticias en porciones pequeñas e incompletas. Los riesgos reportados son a menudo difíciles de interpretar por los medios, algunas veces porque los hallazgos no son claramente escritos por los investigadores. El uso de tabletas o diagramas ayudan a poner al paciente en perspectiva. • Aprender a comunicarse con diferentes pacientes en diferentes maneras. Ser sensible cuando los pacientes buscan información numérica, la opinión honesta del proveedor de salud o ambos.

Anexo b: Investigación futura

Durante esta revisión, se identificaron las siguientes áreas que requieren investigación adicional:

Farmacología

• Estudios cabeza-cabeza de diferentes fórmulas, regímenes, y dosis de estrógenos y progestágenos. • Mecanismos del posible daño temprano por la TH, incluyendo farmacogenómica, polimorfismos, y marcadores trombóticos. • Efectos endometriales de alternativas a régimen de progestágenos estándar, tales como progestinas de liberación intrauterina o regímenes progestágenos de ciclos largos. • Papel de los progestágenos (tipo y régimen) en cáncer de mama, ECV y otros enfermedades. • Beneficios y riesgo de las más comunes fórmulas de compuestos preparados de terapia hormonal. • Identificación de los mecanismos que llevan los efectos diferenciales de la TH en el riesgo cardiovascular en mujeres más jóvenes. • Mujeres posmenopáusicas recientes frente a mujeres mayores, bien pasada la menopausia. • Comparación de los resultados de salud de TH y otras terapias comunes a largo plazo.

TH en mujeres con enfermedades de base

• Efectos de los estrógenos en el ánimo e interacción de los estrógenos con drogas que alteran el ánimo. • Efecto del uso simultáneo de algunos agonistas/antagonistas de estrógenos con TH para modular el perfil de seguridad a largo plazo de la TE. • Incidencia y curso de la potencial influencia de TH sobre la ECV, cáncer de mama, demencia, y otros resultados de salud en mujeres con menopausia prematura.
• Efectos a largo y a corto plazo de TH sobre desórdenes neuro-siquiátricos, tales como enfermedad de Parkinson, depresión y esquizofrenia. • Efectos a corto y largo plazo de la TH sobre el sueño en general, y desórdenes del sueño como la apnea del sueño. • Efectos a largo plazo de la TH en prevención primaria y secundaria de la pérdida de la audición y desórdenes oftalmológicos tales como cataratas y degeneración macular por la edad. • Papel de la TH en las mujeres posmenopáusicas con enfermedades de base tales como DM e hipertensión, y evaluación de los efectos de la TH en los eventos adversos asociados con la enfermedad misma. • La inclusión de otros resultados de salud, incluyendo CDV (calidad de vida), en la composición de la relación beneficiosriesgos por la TH. • Determinar cómo mujeres en riesgo de TEV y embolismo pulmonar pueden ser mejor identificadas y cómo también la respuesta a la hipercoagulabilidad de los estrógenos puede ser medida. • Determinación de cualquier relación entre la transición menopáusica, TH y varias formas de artritis y dolor articular. • Evaluación estricta de la afluencia potencial de la TH sobre los dominios de la CDV a través de la transición menopáusica.

Resultados en salud para TH a largo término (más de 10 años)

• Tiempo de iniciación de la TH relativo a la menopausia con relación a los resultados cardiovasculares, cognitivos y otros resultados en salud. • Causa del aumento de los ACV con TH y de un aumento de ECV y cáncer de mama con TEP para entender mejor la fisiopatología de esas entidades, para identificar los nuevos tratamientos potenciales y la manera de prevenir su ocurrencia e identificar a un subgrupo para quienes la TH puede ser menos tóxica.
• Efectos a largo plazo de la TH sobre el riesgo de EA y otras formas de demencia, particularmente cuando la terapia se inicia antes de los 65 años. • Identificación de un subgrupo de mujeres en quienes la TE o TEP podrían beneficiarlas con relación a resultados en salud cardiovascular, DM, cognición y salud en general. • Creación de instrumentos validados para determinar el impacto de la TH en la CDV y ACVD en general.

Suspensión

• Riesgos-beneficios asociados con una suspensión abrupta frente a una gradual de regímenes de TH, incluyendo el impacto en la densidad ósea en los dos a tres primeros años de la suspensión. • Efectos de la suspensión de TH sobre los resultados de salud influenciados por TH. • Identificación de los resultados con diferentes esquemas de suspensión de TH (abrupta frente a gradual) y predictores de efectos adversos de suspensión de TH.

Reconocimientos

La declaración de posición fue revisada y aprobada por el Comité de expertos de la NAMS: Victor W. Henderson, MD, MS (President), Professor of Health Research & Policy (Epidemiology) and of Neurology & Neurological Sciences, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA; JoAnn V. Pinkerton, MD (President-elect), Professor of Obstetrics and Gynecology, Vice Chair for Academic Affairs, Director, Midlife Health Center, University of Virginia Health Sciences Center, Charlottesville, VA; Steven R. Goldstein, MD (Treasurer), Professor of Obstetrics and Gynecology, New York University School of Medicine, New York, NY; Cynthia A. Stuenkel, MD, (Secretary), Clinical Professor of Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, CA; Thomas B. Clarkson, DVM, Professor of Comparative Medicine, Comparative Medicine Clinical Research Center, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC; Elizabeth Contestabile, RN, BScN, Nurse Educator, Shirley E. Greenberg Women‘s Health Centre, The Ottawa Hospital, Riverside Campus, Ottawa, ON, Canada; Robert R. Freedman, PhD, Professor of Psychiatry and Obstetrics and Gynecology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI; Risa Kagan, MD, Clinical Professor of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, University of California, San Francisco, East Bay Physicians Medical Group, Berkeley, CA; Nancy K. Reame, MSN, PhD, FAAN, Mary Dickey Lindsay Professor of Nursing and Director of DNSc Program, Columbia University School of Nursing, New York, NY; Marilyn L. Rothert, PhD, RN, FAAN, Professor Emerita and Dean Emerita, College of Nursing, Michigan State University, East Lansing, MI; Isaac Schiff, MD (Ex Officio), Joe Vincent Meigs Professor of Gynecology, Harvard Medical School, Chief, Vincent Memorial Ob/Gyn Service, Massachusetts General Hospital, Editor-in-chief, Menopause, Boston, MA; Leon Speroff, MD, Professor of Obstetrics and Gynecology, Oregon Health and Science University, Portland, OR; Wulf H. Utian, MD, PhD, DSc(Med) (Ex Officio), Arthur H. Bill Professor Emeritus of Reproductive Biology, Case Western Reserve University School of Medicine, Consultant in Obstetrics, Gynecology, and Women^,s Health Institute Cleveland Clinic, Executive Director, The North American Menopause Society, Cleveland, OH; and Michelle P. Warren, MD, Medical Director, Center for Menopause, Hormonal Disorders, and Women^,s Health, Professor of Medicine, Obstetrics and Gynecology, Wyeth Professor of Women^,s Health, Columbia Presbyterian Medical Center, New York, NY.

Declaración de interés

Los integrantes de los paneles hicieron declaración de interés.

Lecturas sugeridas

Declaración de posición y guías

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Síntomas relacionados con la menopausia

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Afiliaciones y notas

* Traducido del inglés: Gustavo Gómez T. MD.