Recomendación de la USPSTF sobre la prescripción de medicamentos como tamoxifeno…

El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos (U. S. Preventive Services Task Force, USPSTF, por sus siglas en inglés) hace recomendaciones sobre la efectividad de los servicios de atención preventiva específicos para pacientes sin signos ni síntomas relacionados obvios. Basa sus recomendaciones en la evidencia de los beneficios y los riesgos del servicio y en una evaluación del balance. El USPSTF no considera los costos de proporcionar un servicio en esta evaluación. El USPSTF reconoce que las decisiones clínicas implican más consideraciones que pruebas por sí solas. Los clínicos deben comprender la evidencia, pero individualizar la toma de decisiones para el paciente o la situación específica. De manera similar, el USPSTF señala que las decisiones de cobertura y políticas involucran consideraciones adicionales a la evidencia de beneficios y riesgos clínicos.

Importancia

Fuera del cáncer de piel, el de mama es el más común entre las mujeres en los Estados Unidos y la segunda causa principal de muerte por cáncer.^1,2 La edad promedio en el momento del diagnóstico es de 62 años,¹ y se estima que una de cada 8 mujeres desarrollará cáncer de mama en algún momento en su vida.²

Evaluación del estado de riesgo de cáncer de mama

El USPSTF encontró evidencia convincente de que las herramientas de evaluación de riesgo disponibles pueden predecir la cantidad de casos de cáncer de mama que se espera que se desarrollen en una población. Sin embargo, estas herramientas de evaluación de riesgos tienen un desempeño modesto en el mejor de los casos para discriminar entre las mujeres que desarrollarán o no cáncer de mama con el tiempo. En general, el USPSTF determinó que a medida que aumenta el riesgo de una mujer de desarrollar cáncer de mama, aumenta el beneficio neto de tomar medicamentos para reducir el riesgo de cáncer de mama.

Beneficios potenciales de medicamentos que reducen el riesgo

El USPSTF encontró evidencia convincente de que los medicamentos que reducen el riesgo (tamoxifeno, raloxifeno o inhibidores de la aromatasa) brindan al menos un beneficio moderado en la reducción del riesgo de cáncer de mama positivo para el receptor de estrógeno (ER) invasivo en mujeres posmenopáusicas. Tanto el tamoxifeno como el raloxifeno pueden reducir el riesgo de algunos tipos de fracturas esqueléticas, independientemente del riesgo de cáncer de mama. El USPSTF descubrió que los beneficios de tomar tamoxifeno, raloxifeno y los inhibidores de la aromatasa para reducir el riesgo de cáncer de mama no son mayores en las mujeres que no tienen mayor riesgo de contraer la enfermedad.

Daños potenciales de medicamentos que reducen el riesgo

El USPSTF encontró evidencia convincente de que el tamoxifeno y el raloxifeno están asociados con daños pequeños a moderados. El tamoxifeno y el raloxifeno aumentan el riesgo de eventos tromboembólicos venosos (TEV); el tamoxifeno aumenta el riesgo más que el raloxifeno, y el daño potencial es mayor en las mujeres mayores que en las más jóvenes. El USPSTF también encontró pruebas adecuadas de que el tamoxifeno, pero no el raloxifeno, aumenta el riesgo de cáncer de endometrio en mujeres con útero. El tamoxifeno también aumenta el riesgo de cataratas. Los síntomas vasomotores (fogajes) son el efecto adverso común de ambos medicamentos.

El USPSTF encontró evidencia adecuada de que los daños de los inhibidores de la aromatasa también son pequeños a moderados. Estos daños incluyen síntomas vasomotores, síntomas gastrointestinales, dolor musculoesquelético y posibles eventos cardiovasculares, como un derrame cerebral. Los inhibidores de la aromatasa no reducen, e incluso pueden aumentar, el riesgo de fracturas.

Evaluación de USPSTF

El USPSTF concluye con moderada certeza que existe un beneficio neto moderado de tomar tamoxifeno, raloxifeno o inhibidores de la aromatasa para reducir el riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres con mayor riesgo. El USPSTF concluye con moderada certeza que los daños potenciales de tomar tamoxifeno, raloxifeno y los inhibidores de la aromatasa para reducir el riesgo de cáncer de mama superan los beneficios potenciales en mujeres que no tienen un mayor riesgo de contraer la enfermedad. Los médicos deben analizar las limitaciones de las herramientas actuales de evaluación de riesgos clínicos para predecir el riesgo futuro de una persona de padecer cáncer de mama al hablar con las mujeres sobre los beneficios y los perjuicios de los medicamentos para reducir el riesgo.

Consideraciones clínicas

Población de pacientes bajo consideración

Esta recomendación se aplica a mujeres asintomáticas, incluidas las mujeres con lesiones mamarias benignas previas en la biopsia (como la hiperplasia ductal o lobular atípica y el carcinoma lobular in situ). Esta recomendación no se aplica a las mujeres que tienen un diagnóstico actual o anterior de cáncer de mama o carcinoma ductal in situ (DCIS).

Evaluación del riesgo de cáncer de mama y eventos adversos

Hay varios métodos disponibles para identificar a las mujeres con mayor riesgo de cáncer de mama, incluidas las herramientas formales de evaluación de riesgos clínicos o la evaluación de los factores de riesgo del cáncer de mama sin utilizar una herramienta formal. Numerosas herramientas de evaluación de riesgos, como la herramienta de evaluación de riesgo de cáncer de mama del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)³, estiman el riesgo de una mujer de desarrollar cáncer de mama en los próximos 5 años. No hay un límite único para definir un mayor riesgo para todas las mujeres. Las mujeres con mayor riesgo, como las que tienen al menos un 3% de riesgo de cáncer de mama en los próximos 5 años, probablemente obtendrán más beneficios que los daños derivados de los medicamentos para reducir el riesgo⁴ y se les debe ofrecer si el riesgo de daños es bajo. Algunas mujeres con menor riesgo de cáncer de mama también se han incluido en ensayos que documentan una reducción del riesgo de cáncer de mama al tomar tamoxifeno, raloxifeno o inhibidores de la aromatasa.⁵ Sin embargo, al equilibrar los daños asociados con estos medicamentos, el beneficio neto será menor en las mujeres a bajo riesgo. Alternativamente, los médicos pueden usar combinaciones de factores de riesgo (incluidos algunos factores de riesgo no incluidos en las herramientas de evaluación de riesgos pero que habrían permitido la inscripción en algunos de los ensayos de reducción de riesgos) para identificar a las mujeres con mayor riesgo, como: · Hiperplasia ductal o lobular atípica o carcinoma lobular in situ en una biopsia previa. · Edad de 65 años o más con un pariente de primer grado con cáncer de mama. · 45 años o más con más de un pariente de primer grado con cáncer de mama o un pariente de primer grado que desarrolló cáncer de mama antes de los 50 años. · Edad de 40 años o más con un familiar de primer grado con cáncer de mama bilateral. Las mujeres con mutaciones genéticas documentadas de BRCA y las mujeres con antecedentes de radioterapia torácica (como el tratamiento del linfoma de Hodgkin o no Hodgkin infantil o adolescente) tienen un riesgo especialmente alto de cáncer de mama. El riesgo absoluto acumulativo de desarrollar cáncer de mama en una mujer que recibió radiación en el tórax a la edad de 25 años aumenta de un 1,4% estimado a la edad de 35 años a un 29% estimado para la edad de 55 años.⁶ Las mujeres que portan una mutación BRCA1 tienen un riesgo acumulativo para el cáncer de mama del 72% a la edad de 80 años y las mujeres portadoras de una mutación BRCA2 tienen un riesgo acumulativo del 69%⁷ (en comparación con un riesgo de por vida del 12% en la población general⁸). Las mujeres que portan la mutación BRCA1 tienden a desarrollar cáncer de mama ER-negativo,⁹ mientras que las mujeres que portan la mutación BRCA2 tienden a desarrollar cáncer de mama ER-positivo. Sin embargo, el USPSTF no pudo encontrar pruebas suficientes sobre los beneficios y los daños de los medicamentos para reducir el riesgo en estas poblaciones, y el manejo integral de estos factores de riesgo está más allá del alcance de esta declaración de recomendación. Otras organizaciones pueden obtener información adicional sobre estrategias de manejo integral, incluidos medicamentos que reducen el riesgo, para mujeres con estas afecciones. El beneficio potencial de la reducción del riesgo de cáncer de mama debe equilibrarse con los daños potenciales de los efectos adversos de los medicamentos. En general, las mujeres que toman medicamentos para reducir el riesgo de cáncer de mama tienen menos probabilidades de experimentar un TEV con tratamiento con tamoxifeno o raloxifeno si son más jóvenes y no tienen otra predisposición a los eventos tromboembólicos. Las mujeres mayores y las mujeres con antecedentes personales o familiares de TEV tienen un mayor riesgo de estos efectos adversos. De manera similar, las mujeres más jóvenes sin factores de riesgo de enfermedad cardiovascular tienen menos probabilidades de tener un evento cardiovascular con el tratamiento con inhibidores de la aromatasa. Las mujeres sin útero no corren riesgo de contraer cáncer de endometrio relacionado con el tamoxifeno, mientras que las mujeres mayores con útero tienen un mayor riesgo de cáncer de endometrio.

A las mujeres que no tienen un mayor riesgo de cáncer de mama, como las mujeres menores de 60 años sin factores de riesgo adicionales para el cáncer de mama, o a las mujeres con un riesgo bajo de cáncer de mama de 5 años, no se les deben ofrecer medicamentos de forma rutinaria para reducir el riesgo de cáncer de mama, ya que el riesgo de daños por estos medicamentos probablemente supera su beneficio potencial. Si bien no se dispone de evidencia sobre el mejor intervalo para reevaluar el riesgo y las indicaciones para los medicamentos que reducen el riesgo, un enfoque pragmático sería repetir la evaluación del riesgo cuando haya un cambio significativo en los factores de riesgo del cáncer de mama.

Medicamentos para reducir el riesgo

Una revisión sistemática realizada para el USPSTF encontró que, en comparación con el placebo, el tamoxifeno redujo la incidencia de cáncer de mama invasivo en 7 eventos por 1.000 mujeres durante 5 años (intervalo de confianza [IC] del 95%, 4 a 12), y el raloxifeno redujo la incidencia en 9 eventos (IC 95%, 3 a 15) por 1.000 mujeres por más de 5 años.⁵ Dado que las participantes del estudio en tamoxifeno versus placebo y raloxifeno versus placebo se compararon con respecto al riesgo de cáncer de mama y la edad, las comparaciones directas de efectividad entre el tamoxifeno y el raloxifeno no pueden prepararse basándose en estos ensayos controlados con placebo. Sin embargo, el gran Estudio de Tamoxifeno y Raloxifeno (STAR), que comparó directamente el tamoxifeno con el raloxifeno, encontró que el tamoxifeno redujo el riesgo de cáncer de mama más que el raloxifeno después del seguimiento a largo plazo⁵. Para las mujeres con un riesgo de cáncer de mama previsto del 3% o más, es probable que los beneficios absolutos sean aún mayores. El tamoxifeno también reduce la incidencia de cáncer de mama invasivo en mujeres premenopáusicas con mayor riesgo de contraer la enfermedad; el raloxifeno solo debe usarse en mujeres posmenopáusicas.⁵ Tanto el tamoxifeno como el raloxifeno reducen el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales, respectivamente⁵ Se encontró que los inhibidores de la aromatasa reducen la incidencia de cáncer de mama invasivo en 16 eventos por cada 1.000 mujeres durante 5 años.⁵ Al igual que con el tamoxifeno y el raloxifeno, estos beneficios absolutos son probablemente aún mayores para las mujeres con un riesgo de cáncer de mama previsto del 3% o mayor. Los datos sobre los daños de los inhibidores de la aromatasa para la reducción del riesgo primario del cáncer de mama son limitados, especialmente los daños a largo plazo. Se ha observado una tendencia hacia un aumento de los eventos cardiovasculares (como el ataque isquémico transitorio y el accidente cerebrovascular) en algunos ensayos con inhibidores de la aromatasa para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama en etapa temprana (o DCIS).^5,10,11

Duración del uso de medicamentos y persistencia de los efectos

En los ensayos, las participantes usualmente tomaron medicamentos para reducir el riesgo durante 3 a 5 años.⁵ Se ha encontrado que los beneficios del tamoxifeno persisten hasta 8 años después de la interrupción del tratamiento,^12,13 mientras que el riesgo de TEV y cáncer endometrial regresa a la línea de base después de la suspensión del tamoxifeno.¹⁴ No se dispone de datos sobre la persistencia a largo plazo de los efectos de los inhibidores de aromatasa o raloxifeno.

Enfoques adicionales para la prevención

El USPSTF ha hecho recomendaciones sobre la detección del cáncer de mama¹⁵ y sobre la evaluación de riesgos, el asesoramiento genético y las pruebas genéticas para detectar mutaciones genéticas BRCA¹⁶. El NCI y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades brindan información sobre posibles formas de reducir el riesgo de cáncer, incluidos el estilo de vida y cambios en la dieta.^17,18

Recursos útiles

El USPSTF no respalda ninguna herramienta de predicción de riesgo en particular. Sin embargo, la Herramienta³ para la Evaluación del Riesgo de Cáncer de Mama y el Calculador de Riesgo del Consorcio de Vigilancia del Cáncer de Mama¹⁹ se basan en modelos probados en poblaciones de EE. UU. Y están disponibles públicamente para que los clínicos y pacientes los utilicen como parte del proceso de toma de decisiones informadas y compartidas sobre cómo reducir riesgos. Ambas herramientas han sido calibradas en poblaciones de los Estados Unidos.

Otras consideraciones

Implementación

La prescripción de medicamentos para reducir el riesgo de cáncer de mama es una práctica poco común entre los médicos de atención primaria. Según los datos limitados de la encuesta, entre el 10 y el 30% (según el tipo de medicamento) de los médicos de atención primaria informan haber recetado medicamentos para reducir el riesgo, y la mayoría solo lo ha hecho algunas veces^20-22. El uso informado de medicamentos para reducir el riesgo entre las mujeres también es relativamente bajo; un metaanálisis de 26 estudios encontró que, en general, el 16,3% de las mujeres con mayor riesgo de cáncer de mama utilizaron medicamentos para reducir el riesgo.²³ Aunque solo son exploratorios, varios estudios han sugerido que incluso las mujeres que están bien informadas sobre los riesgos y beneficios tienen relativamente poco interés en tomar medicamentos para reducir el riesgo de cáncer de mama y están principalmente preocupadas por los posibles daños.^24-28

Necesidades de investigación y brechas

Se necesita más investigación para identificar mejor qué personas con mayor riesgo de cáncer de mama podrían beneficiarse mejor de los medicamentos para reducir el riesgo. En particular, se necesitan estudios que evalúen cómo los medicamentos pueden reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres portadoras de mutaciones BRCA1 o BRCA2. Además, dada la mayor tasa de mortalidad por cáncer de mama en mujeres negras, se necesitan estudios que incluyan un número suficiente de mujeres negras para comprender mejor cómo los medicamentos pueden reducir el riesgo en estas mujeres. Aunque las herramientas de evaluación de riesgos actualmente disponibles pueden identificar la cantidad de casos de cáncer de mama que se espera que surjan en una población determinada, se necesitan mejores herramientas para predecir el riesgo de cáncer de mama en mujeres individuales. Además, se necesita un seguimiento a más largo plazo para los estudios de raloxifeno y los inhibidores de aromatasa para comprender mejor la persistencia de los efectos de reducción del riesgo de cáncer de mama y los daños potenciales de los medicamentos. También se necesitan datos a largo plazo sobre los daños de los inhibidores de la aromatasa para la reducción del riesgo del cáncer de mama primario. Esta información podría ayudar a los médicos a evaluar los beneficios y los daños de los medicamentos individuales con sus pacientes.

Discusión

Carga de la enfermedad

El cáncer de mama es el cáncer no común más común después del de piel y la segunda causa de muerte por cáncer en las mujeres.² En 2018, se diagnosticaron 266.120 casos nuevos de cáncer de mama en mujeres en los Estados Unidos, lo que representa el 30% de todos los casos nuevos de cáncer en mujeres.² Se estima que 40.920 mujeres en los Estados Unidos murieron de cáncer de mama, lo que representa el 14% de todas las muertes por cáncer en las mujeres.² Según los datos de 2008 a 2014, la tasa de supervivencia a cinco años del cáncer de mama es de un 89,7%; según estimaciones, de 98,7% cuando el cáncer se diagnostica en estadios localizados; y de 27% cuando el diagnóstico ocurre en el contexto de metástasis a distancia.¹ Aunque las tasas de incidencia son similares entre las mujeres blancas y negras (128,6 vs. 126,9 casos por 100.000 personas, respectivamente), las tasas de mortalidad son más altas entre las mujeres negras (28,7 muertes por 100.000 personas negras vs. 20,3 muertes por 100.000 personas blancas).¹ Las tasas de incidencia han aumentado entre las mujeres asiáticas/isleñas del Pacífico, negras no hispanas e hispanas, pero se han mantenido estables entre las no hispanas, mujeres blancas y americanas/nativas de Alaska.

Alcance de la revisión

El USPSTF revisó la evidencia sobre la precisión de los métodos de evaluación de riesgos para identificar a las mujeres que podrían beneficiarse de los medicamentos para reducir el riesgo de cáncer de mama, así como la evidencia sobre la efectividad, los efectos adversos y las variaciones de subgrupos de estos medicamentos (específicamente, los moduladores selectivos de RE), tamoxifeno y raloxifeno y los inhibidores de la aromatasa exemestano y anastrozol).⁵ El USPSTF revisó la evidencia de los ensayos aleatorios, los estudios observacionales y los estudios de precisión diagnóstica de los modelos de estratificación de riesgo en mujeres sin cáncer de mama preexistente o CDIS. Los estudios que incluyeron mujeres con mutaciones genéticas BRCA se incluyeron en los criterios de revisión; sin embargo, los estudios para comprender los beneficios y los daños en esta población fueron limitados.

Efectividad de la evaluación de riesgos

El USPSTF revisó la evidencia de 24 estudios de buena y razonable calidad en 17 modelos de estratificación de riesgo (n > 5,000,000).⁵ Los modelos revisados ??incluyeron el Gail,^29-35 Consorcio de Vigilancia del Cáncer de Mama,^36- ³⁸ Rosner-Colditz,^39-42 Tyrer -Cuzick,^43-46 modelos de Chlebowski,⁴⁷ e Italiano^48-50, así como variaciones de estos modelos que se enfocan en subpoblaciones específicas o que incluyen datos más recientes sobre la densidad mamaria o la enfermedad mamaria benigna.⁵ El modelo original de Gail, el primer modelo utilizado clínicamente, incluye la edad, la edad en la primera menstruación, la edad en el primer parto, los antecedentes familiares de cáncer de mama en parientes de primer grado, el número de biopsias de mama anteriores y la historia de hiperplasia atípica.²⁹ La versión actual del modelo de Gail se utiliza como la herramienta de evaluación de riesgo de cáncer de mama, a la que se puede acceder públicamente a través del sitio web del NCI.³ Al ampliar el modelo de Gail, los modelos más nuevos incluyen raza/ origen étnico, resultados de mamografías con resultados falsos positivos previos o enfermedad mamaria benigna, estatura o índice de masa corporal, uso de estrógeno o de progestina, historial de lactancia materna, edad o estado de la menopausia, tabaquismo, consumo de alcohol, actividad física, educación, densidad de los senos y dieta. Se han probado varios modelos en grandes poblaciones de EE. UU., en estudios de buena calidad que informaron una precisión de baja a moderada. El modelo del Consorcio de Vigilancia del Cáncer de Mama se derivó de más de 11.638 casos de cáncer de mama que se desarrollaron entre una cohorte de casi 2,4 millones de mujeres.³⁷ El modelo de Rosner- Colditz se derivó de 1.761 casos de cáncer de mama que se desarrollaron entre 58.520 participantes en el Estudio de Salud de Enfermeras.³⁹ Chlebowski y sus colegas desarrollaron un modelo basado en 3.236 casos que se desarrolló en el estudio de la Iniciativa de Salud de la Mujer.⁴⁷ Los modelos de Italia^48-50 y el Reino Unido^43-46 también se basaron en grandes poblaciones, pero no se probaron en los Estados Unidos. Aunque estos modelos demuestran una buena calibración para predecir el riesgo en una población (es decir, el número predicho de casos de cáncer de mama que se espera que surjan en una población que coincida con el número observado de casos), su precisión discriminatoria para clasificar correctamente a las mujeres individuales que desarrollarán cáncer de mama en los próximos 5 años de aquellos que no lo harán es modesto en el mejor de los casos; la estadística C para la mayoría de los modelos osciló entre 0,55 y 0,65.⁵ Los modelos que incluyen la densidad mamaria, el uso de hormonas posmenopáusicas y un historial familiar más extenso mejoran mínimamente las estimaciones predictivas. La mayoría de los modelos reportan un desempeño ligeramente mejor que solo la edad como un predictor de riesgo. Ningún estudio evaluó las edades o frecuencias óptimas para la evaluación del riesgo.

Eficacia de los medicamentos para reducir el riesgo

El USPSTF revisó la evidencia de 10 ensayos que evaluaron el efecto de los medicamentos para reducir el riesgo de cáncer de mama.5 Cuatro ensayos (n = 28.193) evaluaron el tamoxifeno en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con mayor riesgo de cáncer de mama12-14, 51-59; en un ensayo adicional de dosis bajas de tamoxifeno,⁶⁰ no se encontró que la dosis baja redujera el riesgo de cáncer de mama, por lo que el USPSTF no lo consideró más; dos ensayos (n = 17.806) evaluaron el raloxifeno en mujeres posmenopáusicas sin mayor riesgo de cáncer de mama,^61-77 un ensayo (n = 19.747) comparó directamente el raloxifeno con el tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo de cáncer de mama (ensayo STAR^78-80) y dos ensayos evaluaron los inhibidores de la aromatasa (examestano^81,82 [n = 4,560] y anastrozole^83-85 [n = 3.864]) en mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo de cáncer de mama. Cada uno de los estudios dirigidos a mujeres con mayor riesgo de cáncer de mama utilizaron diferentes combinaciones de criterios de riesgo, como edad, antecedentes familiares, patología mamaria anterior anormal pero benigna, o riesgo de cáncer de mama predicho según lo estimado por una herramienta de riesgo (más comúnmente >1,66 % de riesgo a 5 años de cáncer de mama, según lo calculado por el modelo de Gail) para reclutar participantes. Las mujeres en los ensayos de raloxifeno eran mayores (edad media, 67 a 67,5 años⁵) que las mujeres en los otros ensayos, dado que estos ensayos se dirigieron a mujeres posmenopáusicas que no tenían un mayor riesgo de cáncer de mama (el objetivo principal fue obtener resultados distintos a la reducción del riesgo de cáncer de mama). En contraste, las mujeres en los ensayos con tamoxifeno fueron un poco más jóvenes dado que estos ensayos incluyeron mujeres premenopáusicas (rango de edad promedio, 47 a 53 años⁵). La mayoría de los ensayos fueron multicéntricos y se realizaron en numerosos sitios en varios países, principalmente en los Estados Unidos, el Reino Unido y Europa. La mayoría de las participantes del ensayo eran blancas (84 a 97% blancas en estudios que proporcionaron esta información).⁵

En los ensayos, los tres tipos de medicamentos redujeron el cáncer de mama invasivo y RE-positivo, pero no el cáncer de mama RE- negativo.⁵ Al usar los resultados combinados de los ensayos controlados con placebo y proyectar beneficios durante 5 años, el uso de tamoxifeno resultaría en 7 casos menos de cáncer de mama invasivo (índice de riesgo [RR], 0,69 [IC del 95%, 0,59 a 0,84]) y 8 casos menos de cáncer de mama RE-positivo (RR, 0,58 [IC del 95%, 0,42 a 0,81]), a menos que, de lo contrario, todos los casos son por cada 1.000 mujeres durante 5 años de uso de medicamentos) .⁵ El uso de raloxifeno daría como resultado 9 casos menos de cáncer de mama invasivo (RR, 0,44 [IC del 95%, 0,24 a 0,80]) y 8 casos menos de cáncer de mama RE-positivo (RR, 0,33 [IC del 95%, 0,15 a 0,73]). Además de reducir el riesgo de cáncer de mama, tamoxifeno y raloxifeno también reducen el riesgo de fracturas: 3 casos menos de fracturas no vertebrales con tamoxifeno (RR, 0,66 [IC del 95%, 0,45 a 0,98]) y 7 casos menos de fracturas vertebrales con raloxifeno (RR, 0,61 [95% IC, 0,53 a 0,70].⁵ Los inhibidores de la aromatasa darían como resultado 16 casos menos de cáncer de mama invasivo (RR, 0,45 [IC del 95%, 0,26 a 0,70]) y 15 casos menos de cáncer de mama RE positivo (RR, 0,37 [IC del 95%, 0,19 a 0,63]). La reducción del riesgo de cáncer de mama invasivo y RE positivo persistió hasta 8 años después de la interrupción del uso de tamoxifeno en dos ensayos^13,14 (datos sobre una duración similar del seguimiento a largo plazo para el raloxifeno y los inhibidores de la aromatasa no están disponibles actualmente). La efectividad de los medicamentos (dentro de los ensayos) no varió según la edad o el estado menopáusico. Un ensayo de tamoxifeno⁵² y uno de anastrazol⁸³ encontraron que la reducción del riesgo fue mayor para las mujeres con antecedentes de anomalías mamarias en la biopsia, como la hiperplasia atípica o el carcinoma lobular in situ. La mayoría de los ensayos que informaron los resultados de la subpoblación según la categoría de riesgo pronosticado de 5 años (según lo determinado por el modelo de Gail) mostraron una reducción del riesgo en todas las categorías de riesgo,5,52,77,79,82 y un estudio de tamoxifeno también indicó que la reducción del riesgo puede ser la más grande en los grupos de mayor riesgo.^5,52

Aunque no se pueden hacer comparaciones de la efectividad entre los tres tipos de medicamentos (tamoxifeno, raloxifeno e inhibidores de la aromatasa) debido a las diferentes características de las participantes entre los ensayos controlados con placebo, el gran ensayo STAR comparó directamente el tamoxifeno con el raloxifeno para reducir el riesgo de cáncer de mama y ese tamoxifeno proporcionó una mayor reducción del riesgo de cáncer de mama invasivo en el seguimiento a largo plazo (5 casos menos [IC del 95%, 1 a 9])⁵.

Riesgos potenciales de la evaluación de riesgos y medicamentos que reducen el riesgo

Los mismos 10 ensayos descritos anteriormente que informaron sobre los beneficios de los medicamentos para reducir el riesgo para el cáncer de mama también informaron riesgos⁵. Cuando se comparó con el placebo, el tamoxifeno se asoció con 5 casos más de TEV (RR, 1,93 [IC del 95%, 1,33 a 2,68]), 4 casos más de cáncer de endometrio (RR, 2,25 [IC del 95%, 1,17 a 4,41]), y 26 casos más de cataratas (RR, 1,22 [IC del 95%, 1,08 a 1,48]).⁵ También aumentaron los síntomas vasomotores. Con el uso de tamoxifeno no se encontraron diferencias significativas en las tasas de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, eventos de enfermedad coronaria (CHD) o accidente cerebrovascular.⁵ Cuando se comparó con placebo, el raloxifeno se asoció con 7 casos más de TEV (RR, 1,56 [IC del 95%, 1,11 a 2,6]).⁵ Los síntomas vasomotores también aumentaron con el uso de raloxifeno. No se encontraron diferencias significativas con el uso de raloxifeno en las tasas de eventos de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, cáncer de endometrio o cataratas. Según el ensayo STAR, se informaron más daños con el tamoxifeno en comparación con el raloxifeno: 4 casos más de TEV (95% CI, 1 a 7), 3 casos más de trombosis venosa profunda (95% IC, 1 a 5), ??5 casos más de cáncer de endometrio (IC 95%, 2 a 9) y 15 casos más de cataratas (IC 95%, 8 a 22) con tamoxifeno que con raloxifeno.⁵ Ambos ensayos con inhibidores de la aromatasa informaron más síntomas vasomotores y musculoesqueléticos con inhibidores de la aromatasa en comparación a placebo.^5,81-83 No se informaron diferencias significativas en las tasas de TEV, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, eventos de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, cáncer de endometrio o cataratas;^5,81-83 sin embargo, es probable que los estudios no tengan suficiente poder para detectar cualquier diferencia en estos resultados.

Otros estudios han evaluado el uso de inhibidores de la aromatasa en busca de indicaciones distintas a la reducción del riesgo de cáncer de mama primario. Un reciente metaanálisis de ensayos que evaluaron el uso prolongado de inhibidores de la aromatasa para el tratamiento adyuvante en mujeres con cáncer de mama RE-positivo en estadio temprano sugiere un aumento potencial en los eventos de enfermedad cardiovascular (razón de probabilidades [OR], 1,18 [IC 95%, 1,00 a 1,40]; 7 estudios; n = 16,349) con inhibidores de la aromatasa en comparación con placebo o ningún tratamiento.⁸⁶ Otro estudio que comparó anastrozol con tamoxifeno en mujeres tratadas con DCIS encontró un aumento significativo en los eventos cerebrovasculares (OR, 3,36 [IC 95%, 1,04 a 14,18]) y un aumento no significativo en los ataques isquémicos transitorios (OR, 2,69 [IC del 95%, 0,90 a 9,65]) con anastrozol.¹⁰ Otro metanálisis que evaluó estudios de inhibidores de la aromatasa en comparación con el tamoxifeno para el tratamiento de la mama en etapa temprana del cáncer no encontró diferencias en los TEV, los eventos cerebrovasculares o los eventos de enfermedad coronaria.⁸⁷ La literatura de estos otros estudios también sugiere que los inhibidores de la aromatasa pueden aumentar el riesgo de fracturas. En comparación con el tamoxifeno (que reduce el riesgo de fracturas), se observaron más fracturas con inhibidores de la aromatasa.^10,87 El metaanálisis que evaluó el uso prolongado de los inhibidores de la aromatasa en comparación con placebo o ningún tratamiento también encontró un aumento de las fracturas con inhibidores de la aromatasa (OR, 1,34 [IC del 95%, 1,16 a 1,55]); sin embargo, algunas de las participantes que recibieron placebo o ningún tratamiento en el período de tratamiento extendido pueden haber recibido tamoxifeno o raloxifeno durante el período de tratamiento inicial.⁸⁶ Dado que estos estudios se centraron en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama o CDIS y se realizaron a menudo en comparación con el tamoxifeno en lugar del placebo, no está claro si estos hallazgos son generalizables para una población de prevención primaria.

Estimación de la magnitud del beneficio neto

Si los medicamentos que reducen el riesgo proporcionan un beneficio neto depende del riesgo de una mujer de contraer cáncer de mama y su potencial para los daños causados por los medicamentos, en consecuencia, la recomendación del USPSTF para las mujeres con bajo riesgo de cáncer de mama es diferente de su recomendación para las mujeres con mayor riesgo. Para las mujeres con mayor riesgo de cáncer de mama, el USPSTF concluye con una certeza moderada de que tomar medicamentos para reducir el riesgo de cáncer de mama le confiere un beneficio neto moderado. El tamoxifeno se asocia con una mayor reducción del riesgo de cáncer de mama en comparación con el raloxifeno, pero también con un mayor riesgo de cáncer de endometrio (en mujeres con útero), cataratas y TEV. Estos riesgos aumentan con la edad. Tanto el tamoxifeno como el raloxifeno disminuyen el riesgo de fracturas, pero aumentan el riesgo de síntomas vasomotores. Los inhibidores de la aromatasa también disminuyen el riesgo de cáncer de mama en mujeres con mayor riesgo de contraer la enfermedad. Actualmente no hay estudios disponibles que comparen los inhibidores de la aromatasa con el tamoxifeno o el raloxifeno para la reducción del riesgo de cáncer de mama primario. Algunos ensayos de inhibidores de la aromatasa utilizados para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama en etapa temprana o CDIS sugieren que puede haber un pequeño aumento de la enfermedad cardiovascular, como un accidente cerebrovascular, con inhibidores de la aromatasa; en comparación con el tamoxifeno, que reduce el riesgo de fracturas, los inhibidores de la aromatasa aumentan el riesgo de fracturas. No está claro si los inhibidores de la aromatasa aumentan el riesgo de fracturas en comparación con el placebo o ningún tratamiento.^88-90

Para las mujeres que no tienen un mayor riesgo de cáncer de mama, el USPSTF encontró que el tamoxifeno, el raloxifeno y los inhibidores de la aromatasa proporcionan solo un pequeño beneficio en la reducción del riesgo de cáncer de mama, pero están asociados con riesgos moderados. En general, el USPSTF concluye con moderada certeza que los daños potenciales del tamoxifeno, el raloxifeno y los inhibidores de la aromatasa superan los beneficios potenciales en mujeres con bajo riesgo de cáncer de mama.⁹¹

¿Cómo encaja la evidencia con el entendimiento biológico?

El tamoxifeno y el raloxifeno son moduladores de RE selectivos que inhiben las RE en el tejido mamario y reducen el riesgo de cáncer de mama positivo a RE al bloquear la proliferación de células epiteliales sensibles al estrógeno donde se puede desarrollar cáncer de mama. Dichos medicamentos han sido aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos para la reducción del riesgo de cáncer de mama. Los inhibidores de la aromatasa inhiben la conversión de andrógeno a estrógeno y pueden reducir el riesgo de cáncer de mama ER-positivo al disminuir la cantidad de estrógeno disponible para unirse a las células epiteliales sensibles al estrógeno. Los inhibidores de la aromatasa han sido evaluados para la reducción del riesgo de cáncer de mama en ensayos clínicos, aunque se utilizan principalmente para el tratamiento en lugar de la reducción del riesgo de cáncer primario. Los inhibidores de la aromatasa no están aprobados actualmente por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos para la reducción del riesgo de cáncer de mama primario.^92-93

Referencias

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Recomendación de la USPSTF sobre la prescripción de medicamentos como tamoxifeno, raloxifeno e inhibidores de aromatasas, a las mujeres que tienen un mayor riesgo de cáncer de mama. Rev Col Menop. 2019;25(1):26-39.

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